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摘要

简介

他汀类药物作为目前临床应用最为广泛的调脂药，主要用于原发性高胆固醇血症及混合型高脂血症。他汀类药物通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶，从而抑制细胞内胆固醇的合成，降低血液中总胆固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。此外，他汀类药物还可降低甘油三酯（triglyceride，TG）和极低密度脂蛋白胆固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）水平以及轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。他汀类药物还具有改善血管内皮功能、延缓动脉粥样硬化程度、抗炎和抗血栓等作用。多数患者服用他汀类药物相对安全且耐受性较好，然而部分人群会出现不同严重程度的肝功能异常及他汀类药物相关肌病等不良反应。HPS2-THRIVE研究结果显示，使用同等剂量的他汀类药物，中国心血管病患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者，肝脏转氨酶升高率（>正常值上限3倍）及肌病发生率约为欧洲患者的10倍。

共识1

SLCO1B1基因多态性与他汀类药物的不良反应相关，SLCO1B1基因突变者服用他汀类药物可增加肌病或横纹肌溶解症的发生率。SLCO1B1基因多态性影响他汀类药物安全性与其编码的有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）相关。OATP1B1主要负责将血液中的他汀类药物转运至肝脏以发挥其降脂作用。SLCO1B1基因突变导致OATP1B1对他汀类药物的摄取能力降低，从而使血液中的他汀类药物无法高效转运至肝脏，最终使他汀类药物血药浓度升高，从而增加肌病的风险。过高浓度的他汀类药物作用于肌肉组织后，甚至可能导致横纹肌溶解症这种危及患者生命的严重不良反应。研究发现SLCO1B1基因多态性是服用他汀类药物发生横纹肌溶解症的独立决定因素，SLCO1B1基因纯合突变者服用他汀类药物，发生肌毒性的风险约为未突变者的17倍。

SLCO1B1基因2个位点（c.388A>G，c.521T>C）的SNP影响转运体的转运活性，2个位点可形成4种单倍体型：SLCO1B1*1a（388A-521T），SLCO1B1*1b（388G-521T），SLCO1B1*5（388A-521C），SLCO1B1*15（388G-521C）；*1b单倍体型的频率在东亚人中约为63%，而*5和*15单倍体型复合频率在亚洲人中约为10%-15%，此2种单倍体型会使OATP1B1转运功能降低，致使他汀类药物血药浓度升高，增加不良反应风险。

共识2

首次服用他汀类药物，为评估他汀类药物治疗效果，建议在用药前检测ApoE基因多态性；启用他汀类药物治疗后，若降脂疗效不佳，建议检测ApoE基因多态性分析原因。

他汀类药物的有效性存在个体差异。研究证实，ApoE基因多态性影响血清TC、TG水平，进而影响他汀类药物的降脂效果。他汀类药物通过影响肝细胞表面低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）的表达使其反馈性增加，使血液中TC及LDL-C清除增加、水平降低，ApoE作为配体与LDL-R结合，从而影响他汀类药物降脂疗效。

ApoE基因2个位点（388T>C、526C>T）的SNP影响他汀类药物的调脂疗效，2个位点可形成3种单倍体型：ApoE2（388T-526T）、ApoE3（388T-526C）、ApoE4（388C-526C）；在人群中存在6种基因型：ApoE E2/E2、E3/E3、E4/E4 3种纯合型基因型（在人群中的分布分别占1%、60%和2%）及ApoE E2/E3、E2/E4、E3/E4 3种杂合型基因型（在人群中的分布分别占13%、2%、22%）。ApoE基因型编码的各ApoE异构体与脂蛋白受体的亲和力及其在体内的代谢速度不同，最终影响个体间的血脂水平。ApoE E2对LDL-R亲和力下降，使用他汀类药物治疗时血TC和LDL-C降幅更大，降脂疗效较佳；而ApoE E4与LDL-R亲和力最高，ApoE E4携带者血脂水平更高，服用他汀类药物往往疗效不佳或无效。PharmGKB对ApoE基因与部分他汀类药物有效性的相关性证据进行等级划分，其中相关性级别较高的是阿托伐他汀为2B级；目前CPIC指南暂未列出他汀类药物有效性与ApoE基因的相关性证据等级。

共识3

他汀类药物的个体化治疗除了检测SLCO1B1及ApoE基因常见的SNP以外，在无法解释临床疗效和不良反应的情况下，应考虑检测SLCO1B1和ApoE基因的稀有变异。

共识4

CYP2C9、ABCG2、ABCB1等其他基因多态性与他汀类药物安全性及有效性的相关性证据尚不充分，不建议检测CYP2C9、ABCG2、ABCB1等基因多态性指导他汀类药物的个体化应用。

共识5

他汀类药物相关基因多态性检测方法众多，但各有优缺点，实验室应根据具体情况选择合适的检测方法；鉴于荧光定量PCR仪器的普及，首推荧光定量PCR技术。

共识6

他汀类药物相关基因检测项目应开展室内质量控制和室间质量评价；室内质量控制建议使用第三方质控品，否则需进行实验室的留样再测或其他可替代的质量控制方案；室间质量评价建议参加第三方组织的质量评价或室间比对，否则需自行组织室间比对。

共识7

SLCO1B1*5及*15单倍体型携带者，在选择高强度及中等强度他汀类药物时，应依据基因型选择更适合的他汀类药物种类和剂量。若同时合并ApoE E4单倍体型携带者，建议选择他汀类药物联用其他类降脂药，或其他降脂方案，以达到更好的治疗效果。

共识8

临床开展SLCO1B1和ApoE基因多态性检测用于评估他汀类药物治疗的安全性与有效性，但在他汀类药物使用期间，仍应密切监测肌酸激酶、肝功能等实验室指标。

共识9

他汀类药物相关基因的检测结果应由专科临床药师进行解读，并根据患者的综合因素出具个体化的用药建议报告；在药物使用过程中及用药后，如出现他汀类药物安全性及有效性问题，应咨询专科临床药师，并由临床药师协助医师出具合理的药物调整方案。

共识10

本共识相关的数据及其循证证据具有一定的局限性，后续将根据相关数据及循证证据的更新，及时修订他汀类药物相关基因检测建议及药物剂量调整建议。

中国中西医结合学会检验医学专业委员会, 浙江省免疫学会临床免疫诊断专业委员会, 浙江省药理学会治疗药物监测研究专业委员会. SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识 [J] . 中华检验医学杂志, 2023, 46(7) : 672-680.

宏望医学相关检测项目

检测方法：多重荧光PCR-毛细管电泳；报告时间：2-3个工作日

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HongWang