摘 要

目的 探讨血清AQP4-IgG滴度的动态变化与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）复发的关联，对比不同维持治疗方案下AQP4-IgG的动态变化特征，并确定与血清AQP4-IgG滴度转为阴性的相关因素。

方法 纳入171例NMOSD患者，所有患者均接受至少2次间隔≥30天的固定细胞法检测AQP4-IgG，且至少1次检测结果为阳性；对患者的临床资料及治疗数据进行回顾性分析。

结果 171例NMOSD患者的中位病程为81.3个月，其中44例（25.7%）血清AQP4-IgG转阴，且转阴后患者的年复发率显著降低（0.16 vs. 0.00，P<0.001）。血清AQP4抗体滴度下降是NMOSD复发的保护性因素(HR 0.53, 95% CI 0.36–0.79, P=0.002)。与接受非特异性免疫抑制剂治疗（HR 3.01,95% CI 1.23–7.34，P=0.016）或从免疫抑制剂转为单克隆抗体治疗（HR 6.17,95% CI 2.13–17.54，P<0.001）的患者相比，全程接受单克隆抗体治疗（主要为B细胞清除疗法）的患者血清AQP4-IgG转阴概率更高。男性（OR 3.95,95% CI 1.35–11.63,P=0.012）、基线AQP4-IgG滴度（OR 0.71,95% CI 0.55–0.92，P=0.008）及全程单克隆抗体治疗（OR 4.07,95% CI 1.45–11.40，P=0.008）是血清AQP4-IgG转阴的独立相关因素。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的中枢神经系统炎症性疾病，主要累及脊髓和视神经。在大多数NMOSD患者血清中，均检测到了AQP4-IgG，该抗体在疾病的发病机制中发挥着关键作用。与脑脊液检测相比，AQP4-IgG血清检出灵敏度更高。尽管AQP4-IgG是NMOSD的关键诊断生物标志物，但其血清状态与临床疾病活动度之间的关联仍存争议，因此，在NMOSD的临床管理中，是否需要对AQP4-IgG进行进行连续血清学监测仍不确定。

既往研究探究了AQP4-IgG滴度在NMOSD的临床相关性，但结果存在矛盾。已有研究发现，复发前血清AQP4-IgG水平会升高。在病情发作更严重的患者中，比如完全失明或脊髓广泛病灶的患者，其血清AQP4-IgG滴度也更高。在常规免疫抑制治疗及每半年监测AQP4-IgG滴度的情况下，发现患者AQP4-IgG血清转阴后，年复发率（ARRs）会有所下降，且AQP4-IgG滴度降低与疾病复发风险下降存在关联。

与之相反，部分研究表明，AQP4-IgG的血清状态无法可靠反映疾病活动度。血清AQP4-IgG滴度与复发频率无相关性，且不能预测复发率、复发严重程度或长期残疾结局。此外，已有研究报道了AQP4-IgG一过性血清转阴的情况，即便该抗体检测呈阴性，患者仍有复发的相关记录。

关于免疫治疗对AQP4-IgG滴度影响的相关研究数据仍较为有限。已有报道显示，B细胞清除疗法或非特异性免疫抑制剂等治疗手段可降低AQP4-IgG水平或或诱导其血清转阴，且常伴随复发率下降。造血干细胞移植后观察到AQP4-IgG消失，这与持久临床缓解期相吻合。然而，迄今为止尚无研究直接比较不同治疗方案下AQP4-IgG滴度的纵向变化。

本研究旨在：(1) 进一步评估AQP4-IgG动态变化是否影响疾病复发；(2) 比较单克隆抗体治疗与传统免疫抑制剂治疗下AQP4-IgG的动态变化差异；(3) 确定与AQP4-IgG滴度下降及血清学转阴的相关因素。

材料和方法

2016年1月至2024年4月期间，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经内科对3,960例患者进行了4,648次，基于固定细胞CBA检测血清AQP4-IgG。我们筛选出符合以下标准的患者：(1)至少2次，间隔≥30天的血清AQP4-IgG检测，(2)至少1次阳性结果，(3)随访时间超过6个月，(4)医院NMOSD数据库中可获取明确的临床及治疗信息。最终纳入171例患者进行研究（图1）。

AQP4-IgG血清转阴

血清转阴定义：血清AQP4-IgG由阳性转为阴性。研究据此将患者分为两组：曾转阴组（抗体滴度出现过至少一次由阳转阴的情况）和未转阴组（抗体阳性后从未出现阴性结果）。在曾转阴组中，持续转阴定义：初始检测阳性后，出现≥2次连续的阴性检测结果（检测间隔≥30天）。该组中其余患者要么在阴性结果后出现血清阳性复发，要么在转阴后未接受后续的随访检测。

结果

研究队列

本研究纳入171例患者共485次检测（图1）。171例入组患者的基线AQP4-IgG滴度中位数为1:100（阴性—1:3200）；每位患者的平均检测次数中位数为2次（2-9次）；检测间隔的中位数为12.3个月（1.0-86.4个月）。

171例患者的人口统计学、临床及治疗数据汇总于表1。其中女性153例（89.5%）。发病中位年龄为34岁（11-74岁），发病后中位病程为81.3个月（14.2-372.5个月）。共133例（77.8%）患者出现复发性病程。

研究队列的治疗方案

根据疾病病程中的维持治疗策略，患者被分为三组：(1) 92例患者全程仅接受免疫抑制剂治疗；(2) 22例患者仅接受单克隆抗体治疗，其中B细胞清除剂使用最为普遍（95.5%）；(3) 剩余57例患者在治疗期间更换使用免疫抑制剂与单克隆抗体（表1）。

与高滴度AQP4-IgG 相关的基线特征

24 例患者的基线 AQP4-IgG 滴度为高滴度（≥1:1000）。本研究将性别、起病年龄、合并自身免疫病及起病至抗体检测的时间间隔纳入高基线滴度的候选预测因素。多因素逻辑回归分析显示，合并自身免疫病与高基线 AQP4-IgG 滴度存在显著相关性 [odds ratio (OR) 4.84, 95% CI 1.70—13.84, P= 0.003]。

AQP4-IgG 血清转阴率

在171例患者中，病程中位数为81.3个月（14.2～372.5个月），44例（25.7%）至少出现过一次AQP4-IgG转阴（曾转阴组），而127例从未出现血清学转阴（未转阴组）。在44例患者中，从疾病发作至首次血清学转阴的中位时间为35.2个月（1.8–190.6个月）（图2）。仅1例患者出现两次血清学转阴。

与未转阴组相比，曾转阴组的基线抗体滴度显著更低（中位数1:32，阴性～1:1000 vs. 中位数1:100，阴性～1:3200；P=0.009），更低的复发频率（61.4% vs. 83.5%；P=0.002），且自起病至末次随访的病程更短（中位数53.0个月，14.6～202.1个月 vs. 中位数86.4个月，14.2～372.5个月；P=0.006）。曾转阴组中接受全程单克隆抗体治疗的患者比例更高（25.0% vs. 8.7%；P=0.005），而在免疫抑制剂与单克隆抗体之间更换治疗方案的患者比例更低（18.2% vs. 38.6%；P=0.013）。44例血清转阴患者中，AQP4-IgG转阴前最后一次滴度分布如下：14例为1:10，12例为1:32，12例为1:100，5例为1:320，1例为1:1000。

血清AQP4-IgG状态变化及血清转阴后的复发情况

在入组的171例患者中，基线时157例AQP4-IgG检测呈阳性。随访期间，42例患者血清转阴，115例保持血清阳性。在转阴42例中，15例在转阴后≥30天接受复测，其中11例仍保持血清阴性，4例转为血清阳性。在4例复阳患者中，1例在复发时滴度为1:100（复发时间为转阴后15.1个月），，该患者自行停用吗替麦考酚酯（MMF）4个月；其余3例分别于转阴后6.5个月（滴度1:10）、12.0个月（滴度1:10）和23.0个月（滴度1:100）复阳，此3例均接受硫唑嘌呤（AZA）或吗替麦考酚酯（MMF）维持治疗，且未出现临床复发。在11例持续血清阴性患者中，1 例于转阴后28.2个月复发时检测仍为阴性，且未接受维持治疗；其余10例未复发，但其中2例分别于转阴后6.8个月（滴度 1:32）和25.1个月（滴度 1:10）再次检测呈阳性，此2例均持续接受吗替麦考酚酯（MMF）治疗。

171例患者中，14例（8.2%）在本院首次检测时为阴性，后续转为阳性。值得注意的是，其中12例既往在外院检测AQP4-IgG结果为阳性。14例患者中有6例在抗体转阳后接受了后续复查：4例持续阳性，2例转为阴性。这2例患者中有1例在此次转阴前3.4个月出现复发。

AQP4-IgG血清转阴前后的年复发率（ARR）

在34例转阴后随访超过6个月的患者中，抗体转阴后年复发率（ARR）较转阴前显著降低（中位数0.00，0.00～0.56 vs. 中位数0.16，0.00～0.91，P<0.001，图3）。同样，在25例转阴后随访超过12个月的患者中，AQP4-IgG转阴后的年复发率亦显著下降（中位数0.10，0.00～0.91 vs. 中位数0.00，0.00～0.56，P<0.001）。

AQP4-IgG滴度动态变化与复发风险

为探究AQP4-IgG抗体滴度波动与复发风险的关联性，我们采用Andersen-Gill模型进行Cox回归分析。纳入分析因素包括性别、发病年龄、首次发作后nadir EDSS评分 、合并自身免疫性疾病、发病时多区域受累、首次发作后完全康复、前次检测AQP4-IgG抗体滴度、AQP4-IgG抗体滴度下降或持续阴性、第二次发作前启动维持治疗以及维持治疗策略（表2）。

不同治疗策略对 AQP4‑IgG 动态变化的影响

根据既往所述方法，依据患者全程维持治疗策略将其分为三组：非特异性免疫抑制剂组（n=92）、单克隆抗体组（n=22）及药物更换组（n=57）。在药物更换组中，49 例患者初始接受免疫抑制剂治疗，后续转换为单克隆抗体治疗，这类患者后续被定义为接受“延迟单克隆抗体”治疗。

AQP4-IgG转阴的相关因素

为探讨与AQP4-IgG血清转阴相关的因素，我们进行了多因素Logistic回归分析（表3）。纳入变量包括性别、发病年龄、发病时受累区域、首次发作后nadir EDSS评分、首次发作后完全恢复、合并自身免疫性疾病、基线AQP4-IgG滴度、第二次发作前启动维持治疗以及维持治疗策略等因素。

结果显示，男性（OR=3.95，95% CI：1.35～11.63，P=0.012）、单克隆抗体作为初始和全程维持治疗（OR=4.07，95% CI：1.45～11.40，P=0.008）是与AQP4-IgG血清转阴相关的独立因素。相反，基线AQP4-IgG滴度越高（OR=0.71，95% CI：0.55～0.92，P=0.008），血清转阴的可能性越低。

与AQP4-IgG滴度下降相关的因素

为探讨与AQP4-IgG滴度下降或持续阴性相关的因素，后续采用 Andersen-Gill模型进行多因素Cox回归分析。纳入的变量包括：性别、发病年龄、首次发作后nadir EDSS评分、合并自身免疫性疾病、发病时多区域受累、首次发作后完全恢复、前次检测AQP4-IgG滴度、第二次发作前启动维持治疗及维持治疗方案。

讨论

本研究的主要发现如下：

(1) 在171例NMOSD 患者中（中位病程81.3个月），44例（25.7%）血清AQP4-IgG转阴，且年复发率显著下降。

(2) AQP4-IgG滴度下降或持续血清阴性与NMOSD复发风险降低相关。

(3) 与初始使用非特异性免疫抑制剂治疗（无论后续是否转换为单克隆抗体治疗）的患者相比，接受单克隆抗体作为初始及唯一维持治疗的患者血清AQP4-IgG更可能转阴。

(4) 男性、基线AQP4-IgG滴度较低、全程使用单克隆抗体治疗是与血清AQP4-IgG转阴的独立相关因素。

本研究中血清AQP4-IgG转阴的患者比例为25.7%，高于Majed等人报道的11%。我们推测检测方法的差异可能是造成这一差异的部分原因。

总之，本研究证实AQP4-IgG与复发风险相关。早期启动单克隆抗体治疗对抑制AQP4抗体介导的自身免疫反应具有更显著的效果。未来研究需采用前瞻性设计并标准化检测间隔，以增强这些结果的稳健性和普适性。

参考文献

Wang Z, Tan H, Huang W, et al.Fluctuations in serum aquaporin-4 antibody titers: the clinical significance in neuromyelitis optica spectrum disorder. J Neurol. 2025 May 16;272(6):403. doi:10.1007/s00415-025-13137-6.