摘要

准确预测从冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）进展为活动性多发性骨髓瘤（MM）的风险，对于制定个体化早期治疗策略并最大限度降低过度治疗风险至关重要。现有风险分层模型未考虑生物标志物轨迹的动态变化。我们整合了来自七家国际中心的2,344例SMM患者队列数据（含纵向临床与生物学指标），用于训练和验证基于群体努力分析的前驱无症状肿瘤（PANGEA）-SMM风险模型。四种动态变化的生物标志物与较短进展时间显著相关：M蛋白升高≥0.2g/dl、受累/非受累血清游离轻链比值升高≥20倍、肌酐升高>25%及血红蛋白下降≥1.5g/dl。PANGEA-SMM模型在预测进展方面优于既定模型（包括20/2/20模型和IMWG模型），其预测准确度更高，且无需生物标志物病史或近期骨髓活检数据。推荐PANGEA-SMM作为易于使用的开放获取的SMM风险分层工具。

冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是症状性多发性骨髓瘤（MM）的生物学异质性前驱阶段，其进展时间存在显著差异。目前SMM诊断标准为：非IgM的M蛋白水平≥3g/dl、尿M蛋白≥500mg/24小时和/或克隆性骨髓浆细胞（BMPCs）占比10%-60%（且无任何骨髓瘤定义性事件证据）。现有根据SMM进展风险对患者进行分层的模型主要依赖静态生物标志物，未结合前期生物标志物变化轨迹数据。常用的20/2/20模型包含血清M蛋白浓度（>2g/dl）、受累/非受累血清游离轻链（sFLC）比值（>20）及BMPC浸润率（>20%）等指标，这些参数在SMM患者中常规检测。国际骨髓瘤工作组（IMWG）模型还纳入了t(4;14)、t(14;16)、del(13/13q)及1q染色体易位等细胞遗传学异常。

现有风险预测模型已可提供简单可靠的临床评分。然而这些模型存在若干局限性：最显著的是未能纳入反映疾病动态进展的生物标志物变化，同时需进行骨髓活检这类侵入性操作，且由于浆细胞灶性分布可能导致结果不一致。因此部分高危患者即使接受严密监测仍可能漏诊，另一些患者可能因未考虑提示肿瘤质量稳定的生物标志物轨迹而被误判为高危。因此亟需采用纵向动态生物标志物的更精准模型，以识别进展为活动性MM风险最高的SMM患者，同时最大限度降低过度治疗或低估疾病进展的风险。近期数据显示达雷妥尤单抗早期治疗对高危SMM具有临床获益，这一需求显得尤为迫切。

为解决这些局限性，本文分析了2,344例未经治疗的SMM患者队列，旨在从动态变化的生物标志物（包括M蛋白、sFLC比值、肌酐和血红蛋白）中识别新的预测特征，并评估这些特征对SMM进展为MM的纵向风险的贡献。训练队列包含DFCI研究所的1,031例患者，验证队列则由来自六家国际机构的1,313例患者组成。本研究旨在开发基于群体努力分析的前驱无症状肿瘤（PANGEA）SMM模型，用于重复风险监测，其预测准确性较现有模型显著提升。

结果

研究队列

本研究旨在利用SMM患者可获得的临床和生物学变量——特别是SMM诊断时骨髓活检显示浆细胞比例≥10%的患者——以及单克隆蛋白、轻链及其他常规检测参数的系列测量数据开发一种动态风险监测工具。训练队列包含1,031例SMM患者，其中231例进展为MM。五个验证队列共纳入1,313例SMM患者，其中421例进展为MM。训练队列中实验室检测时间点的中位数为4次，中位随访时间为3.7年。验证队列中时间点中位数为1-7次，中位随访时间为1.6-6.4年。各队列间未分层的疾病进展时间无显著差异，训练队列2年进展率为12.1%，而验证队列1进展率为12%，其他队列结果相近。在训练队列中，未分层的疾病进展率分别为：基线后3个月内1.3%、6个月内3.8%、1年内7.6%。在大型队列中，未分层的年进展率前5年约为每年5%，此后约为每年3%。

M蛋白检测到的动态变化频率最高，而sFLC比值检测频率最低。当从Cox模型中剔除BMPC变量时，两种动态定义标准具有高度相似性。因此，我们在更新版PANGEA-SMM无BM模型中采用相同动态定义标准，以避免定义冲突并确保各模型间动态变化检测结果的一致性。

PANGEA-SMM的训练与验证

PANGEA-SMM动态风险预测结果分为高风险（2年进展风险＞40%）、中风险（进展风险10%-40%）和低风险分层（进展风险<10%)，与20/2/20模型得出的风险分类存在差异。PANGEA-SMM分类法对所谓高风险患者的实际2年进展率显著高于20/2/20分类法。例如在验证队列1中，PANGEA-SMMBM高风险组的2年进展率为49.0%，而20/2/20高风险组仅为33.2%。其他验证队列中也观察到类似差异。纵向PANGEA-SMM骨髓高危状态对2年内进展的阳性预测值（PPV）估计值高于20/2/20高危状态，且两者阴性预测值（NPV）估计值相近。合并各队列及时间点结果时，PANGEA-SMM骨髓的总体PPV较滚动20/2/20方法高12.7%。

按基线20/2/20风险分类分层的疾病进展时间在各队列间具有相似性：低风险组2年进展率与原始Mayo研究结果3一致（6.2%），中危组为17.9%，高危组达44.2%。按包含细胞遗传学特征的IMWG四因素风险分类分层的进展时间也与既往发表结果相符。在个体化预测方面，PANGEA动态BM模型通过时间特异性C统计量和总体C统计量的提升，较滚动式20/2/20模型（即采用患者最新生物标志物检测数据22计算的20/2/20模型）显著提高了风险预测的排序准确性。C统计量用于评估预测模型根据患者实际进展速度进行风险排序的能力。在验证队列1中，PANGEA动态BM模型的总体C统计量较20/2/20模型相对提升10%，5年C统计量相对增幅达37%其他验证队列也呈现类似结果。基于对全部五个验证队列的荟萃分析，PANGEA-SMMBM模型相较于20/2/20模型显示出显著更高的总体C统计量，差异值为0.07（增幅9.6%）。即使在无法获取完整患者病史的情况下，PANGEA-SMM模型仍比滚动式20/2/20模型获得更高的C统计量。此外，在就诊频率降低的情景下，PANGEA-SMM模型的表现优于20/2/20模型。

根据生物标志物变化轨迹获得PANGEA-SMM 2年风险预测及20/2/20模型2年风险预测结果。结果显示M蛋白浓度从未超过2g/dl，且20/2/20模型归类为低风险的患者，2.5年后肌酐水平及sFLC比值呈现持续上升趋势，PANGEA-SMM动态模型显示进展风险非常高。患者在8个月后进展为MM（预测风险从7.1%升至18.4%），较20/2/20模型检测到相似风险水平早6个月。PANGEA-SMM模型基于生物标志物水平动态变化（非绝对高值）预测的风险高于20/2/20标准，且进展发生前即出现风险升高。当所有生物标志物值均较低时，PANGEA-SMM与20/2/20的风险评分相似；反之，由于PANGEA-SMM提供连续风险评分而20/2/20仅提供三个离散风险等级，两者风险评分差异可能愈发显著。

图1 动态PANGEA模型BM与20/2/20模型在不同队列中的风险分层比较。

细胞遗传学标志物

FISH细胞遗传学标志物可提升风险预测准确性。在训练队列中，单变量分析显示t(4;14)、17p缺失及1q扩增等细胞遗传学标志物与MM进展存在显著边际关联，且未引入额外协变量控制。证据表明，当将易位t(14;16)和t(14;20)纳入PANGEA-SMM骨髓模型时具有显著意义，但其他易位（包括t(4;14)、t(11;14)及MYC重排）与单纯超二倍体则无显著关联。采用国际骨髓瘤学会2025年定义的多重细胞遗传学异常联合变量（即t(4;14)、t(14;16)或t(14;20)与1q获得或1p缺失任一组合）进行验证，当将该组合变量纳入PANGEA-SMM模型时，患者疾病进展风险显著增加。在训练队列中，细胞遗传学异常发生率分别为：PANGEA-SMM骨髓高危组47.2%、PANGEA-SMM骨髓中危组41.2%、PANGEA-SMM骨髓低危组33.1%。

本研究通过七家国际中心的全球协作，纳入了2,344例SMM患者队列，并建立了纵向临床与生物学随访数据。利用生物标志物细微变异提供的信息来识别早期进展模式，从而改进20/2/20模型和IMWG模型中已包含的现有标准，成功制定了具有临床实践意义的PANGEA-SMM动态风险监测标准，用于指导SMM患者的诊疗决策。SMM诊断可界定出一个具有较高进展为MM风险的前驱状态患者亚群。多种生物标志物及风险分层模型对预测SMM进展为MM具有显著价值，但其多样性可能导致临床试验中解释与应用的混乱性及局限性。2018年发布的20/2/20模型（基于BMPC、sFLC比值及血清M蛋白水平）虽能简便实现患者分层，但未将动态生物标志物趋势整合至个体化风险预测中。2020年发布的IMWG评分系统需要细胞遗传学FISH数据支持，在相当数量的SMM患者中可能无法获得。建立一个整合动态生物标志物的统一、直观且精确的风险分层模型，对于促进治疗策略实施及改善SMM患者预后至关重要。近年来多项研究显示，分析生物标志物演变轨迹及其在风险分层模型中的应用具有重要价值。然而早期研究多局限于将随访值与基线值进行比较，导致难以捕捉诊断后晚期快速演变模式或对后期演变模式进行重新评估。此外，近期研究样本量有限，导致各研究对不同生物标志物的演变定义及阈值标准存在差异。

本研究确定了四种可基于随访患者常规采集的数据与疾病进展时间缩短显著相关的动态生物标志物并应用于临床：18个月内M蛋白水平升高≥0.2g/dl、24个月内sFLC比值升高≥20、12个月内肌酐升高≥25%、以及12个月内血红蛋白下降≥1.5g/dl。无论患者基线值或随访时间如何，这四项指标均可在随访期间随时重新评估。Cox模型显示，这四项动态变化的定义均能独立提升风险分层效果，特别适用于动态风险监测以辅助临床决策。即使缺乏生物标志物历史数据、近期骨髓活检或FISH结果该模型仍可为全球患者使用。PANGEA-SMM在基线期或无生物标志物历史数据时仍能保持精准预测。在五个验证队列中，PANGEA-SMM在排序准确性、校准度及预测值方面始终优于或接近20/2/20模型。PANGEA-SMM还可将患者分为进展为MM的低风险、中风险或高风险组别，可在基线期或随访期间任何时间用于指导临床试验的受试者纳入。PANGEA-SMM能准确识别真正的高风险且可能从早期治疗中获益的SMM患者。PANGEA-SMM预测个性化、连续性进展风险的能力，相较于单纯将患者归类为风险组别，可提供更精细且更具信息量的风险评估。

在PANGEA-SMM骨髓模型中加入FISH检测结果可提升分层效果。单独使用t(14;20)染色体易位，或结合t(4;14)、t(14;16)及t(14;20)染色体易位中任一细胞遗传学异常与1q增益或1p缺失共同定义的新型IMS/IMWG标准变量，相较于PANGEA-SMM骨髓模型的预测结果，均与2年疾病进展风险显著增加相关。通过将FISH与PANGEA-SMM模拟疾病进程的能力相结合，显著提升了SMM患者的风险分层水平。

图2 验证队列中不同时间节点两个模型的动态C统计量及95%置信区间

本模型可通过血液和骨髓样本的NGS检测、循环肿瘤细胞检测，以及采用质谱分析等高灵敏度技术检测M蛋白水平进一步优化。本研究纳入了多个研究中心，验证队列中种族与民族多样性数据有限或未记录，未来需开展更多研究以实现风险进展评估在多样化人群中的普适性，并确定最佳观察频率以提升风险预测准确性。虽然训练队列中因早期干预而剔除的患者比例不可忽视，但独立验证队列中该比例显著降低，且仍保持相似模型性能。早期干预导致的剔除数据未对模型预测产生实质性影响。报道普遍共识认为，风险预测建模中跨多个多样化异质性队列进行模型验证对于模型性能评估、准确度观估计至关重要。本研究中，训练队列与验证队列均代表异质性人群及诊疗标准，涵盖美国多家医疗机构及若干欧洲国家，增强了研究结果的普适性，但也增加了跨队列性能指标比较的复杂性。

图3 生物标志物轨迹及三名患者的2年进展风险评分示例

PANGEA-SMM模型基于迄今已知的最大队列之一，纳入了2,344例SMM病例，并通过来自六家不同机构的国际验证队列进行验证。结果证实PANGEA-SMM在SMM分层评估中优于现行标准（包括20/2/20标准）。PANGEA-SMM作为易于使用的在线工具可即时整合至临床实践。该模型既可用于基线分层，也可用于不同访视频率方案下的连续监测。在连续监测中，PANGEA-SMM通过动态生物标志物检测早期进展风险，效能超越现有标准。BM和FISH变量对PANGEA模型的优化应用至关重要，但非必需条件。

PANGEA SMM模型已免费开放使用，同时附带用户驱动的验证分析工具，访问地址为https://pangeamodels.org。

项目推荐

Chabrun F, et al. Enhanced dynamic risk stratification of smoldering multiple myeloma. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04304-x.