Lancet Neurol | 多发性硬化研究进展与新希望
2024年，多发性硬化（ Multiple sclerosis， MS）的研究在多个领域取得了重要进展，这些研究不仅延续了以往的成果，还带来了新的证据和希望。 一、临床前期生物标志物 MS被看作是一个连续的过程，从接触致病因素、风险因素，到疾病的生物学发病、前驱期、首次临床发作，最终发展到疾病后期阶段。这种观点在2024年受到了越来越多的关注。在这一背景下，寻找MS临床前的生物标志物仍然是研究的重…
2024年，多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）的研究在多个领域取得了重要进展，这些研究不仅延续了以往的成果，还带来了新的证据和希望。
一、临床前期生物标志物
MS被看作是一个连续的过程，从接触致病因素、风险因素，到疾病的生物学发病、前驱期、首次临床发作，最终发展到疾病后期阶段。这种观点在2024年受到了越来越多的关注。在这一背景下，寻找MS临床前的生物标志物仍然是研究的重点。Colin Zamecnik及其同事利用美国国防部血清库，研究了疾病发作前后的全蛋白质组自身抗体谱。他们发现，有一部分患者在疾病发作前数年，就出现了针对一种特定基序motif的自身抗体，这种基序与人类病原体存在相似性（包括EB病毒蛋白）。值得注意的是，这些抗体在临床症状出现前数年就能被检测到。这些患者不仅自身抗体阳性，其血清中NfL浓度也高于未患MS的人群，这表明在临床症状出现之前，神经轴突损伤已经存在，为疾病免疫活跃的临床前期提供了分子证据。这一自身抗体特征的发现，是向识别抗原特异性生物标志物迈出的重要一步，有助于早期识别高风险个体，从而实现及时干预，延缓疾病进展。
二、慢性低度炎症
缓慢进展的、低度慢性炎症是MS进展的重要基础，与复发活动无关。这种炎症的一个关键的MRI生物标志物是存在慢性活动性、缓慢扩大的病变，其特征是在其边缘有小胶质细胞和巨噬细胞的聚集。
Luca Peruzzotti-Jametti及其同事在MS的实验模型中，深入研究了小胶质细胞线粒体功能与慢性神经炎症维持之间的复杂相互作用。他们发现，在慢性炎症期间，线粒体复合物I反向电子传输产生活性氧，并使小胶质细胞处于促炎状态。通过单细胞RNA测序和代谢分析，研究者揭示了促炎性小胶质细胞独特的转录和代谢特征，主要表现为线粒体复合物I活性增加。在MS动物模型中，抑制促炎性小胶质细胞活性可显著改善功能结局。这些研究结果表明，以小胶质细胞中的线粒体复合物I活性为靶点，可能是减轻神经炎症和促进神经保护的一种有前景的策略，有望为MS的治疗提供新的方向。
三、BTK抑制剂
BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶），是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，BTK抑制剂目前正处于针对进展型和复发型MS亚型的3期临床试验阶段。
2024年，Xavier Montalban及其同事公布了两项关于口服BTK抑制剂evobrutinib的3期临床试验结果。该试验将evobrutinib与已获批药物 特立氟胺 用于复发型MS患者进行对比。然而，结果并不理想。在主要终点指标——年化复发率上，evobrutinib并未优于 特立氟胺，且两个治疗组的年化复发率都特别低。同样，evobrutinib在大多数次要、三级终点指标上也未显示出优势，包括残疾进展、新的MRI病灶出现以及NfL浓度变化。两项研究均发现，与 特立氟胺 相比，使用evobrutinib的患者出现更多的T1钆增强病灶。不过，值得注意的是，evobrutinib略微减小了缓慢扩大病灶的体积，这表明它对缓慢进展MS可能具有一定的选择性疗效。
鉴于这些结果，BTK抑制剂类药物在复发型MS中的疗效可能不如在进展型MS中。因此，纳入进展型MS患者的试验结果将更具参考价值，人们正热切期待相关研究的进一步结果，以更准确地评估BTK抑制剂的潜在益处。
四、髓鞘再生
先前的研究发现了几种能够促进少突胶质细胞分化和髓鞘再生的化合物，它们主要作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体（Muscarinic receptor，mAChR），尤其是M1受体。
Michael Poon及其同事综合运用化学和生物学方法，鉴定出了PIPE-307，一种强效、高选择性的口服mAChR M1拮抗剂。在体外试验以及评估少突胶质前体细胞分化和髓鞘形成的MS动物模型中，PIPE-307均显示出良好的疗效。此外，一项针对健康志愿者的1期研究结果表明，其高选择性可能会减轻与其他抗毒蕈碱化合物相关的认知副作用。
总体而言，这些结果支持PIPE-307作为一种有前景的髓鞘再生策略的潜力，并鼓励对其进行进一步研究，以期为MS患者带来新的治疗选择。
五、早期高效治疗
高质量的国际注册研究在MS研究中具有重要价值，它们能够提供真实证据，补充临床试验的结果。
在对成年人群进行了大量研究之后，Sifat Sharmin及其同事将研究重点放在儿童期起病的MS上，儿童期起病的MS几乎都表现为复发缓解型，且炎症活动度高。该研究基于MSBase注册研究和意大利MS及相关疾病登记系统，纳入了来自42个国家的329个MS中心的高质量前瞻性记录。在5224例儿童期起病的MS患者队列中，经过5年的中位随访发现，高效疗法可显著减少残疾累积。特别是在轻度残疾患者中启动高效疗法时，其益处尤为明显，可将发展为更严重残疾的风险降低约60%。
这些研究结果表明，在MS早期炎症高度活跃阶段、不可逆残疾出现之前，早期强化治疗的优势可能更为显著，强调了早期干预在疾病管理中的重要性。
总之，2024年在MS的多个领域取得了重要进展，这些研究不仅巩固了以往的研究成果，还拓展了新的研究方向。这些研究为MS患者带来了新的希望，也为未来的治疗策略提供了更多的选择和可能性。
