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摘要

背景和目标

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病。三种单克隆抗体最近获批作为血清AQP4-IgG阳性NMOSD的维持疗法（依库珠单抗、伊奈利珠单抗和萨特利珠单抗），这促使人们需要考虑针对该适应症的最佳实践治疗决策。我们的目标是通过基于循证学证据的Delphi程序，为血清AQP4-IgG阳性的NMOSD管理制定经过验证的建议，重点关注依库珠单抗（Eculizumab）、伊奈利珠单抗（Inebilizumab）、萨特利珠单抗（Satralizumab）。

方法

我们招募了一个NMOSD临床专家国际小组，并要求他们填写一份关于NMOSD管理的问卷。小组成员收到了通过针对性文献综述确定的证据摘要，并根据提供的数据和他们的临床经验对问卷进行了免费的文本回复。答复被用来生成关于NMOSD相关主题的发言草案。发言表决最多进行了3轮，前两轮比赛中至少有一轮是必须参加的。小组成员匿名提供了他们对每一项声明的同意程度(6-point Likert scale) 。根据反馈意见对未能达到预计共识阈值（≥67%）的声明进行修订，然后在下一轮投票中进行表决。最后共识是那些达到共识阈值（≥67%）的声明。

结果

Delphi小组由24名专家组成，他们在两轮投票后于2021年11月完成了Delphi程序。在第一轮投票，23/25声明达成了协商一致的意见。对未能达成共识的2项声明进行了修订，在第二轮会议上，两份修订声明都达成了共识。总共达成25项声明：11项关于启用或在依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗之间转换；3项关于单药疗法/联合疗法；7项关于安全和病人群体的考虑；3项关于生物标志物/患者报告的结果；1项关于研究差距。

在第一轮投票中，参与率为78%，有18/23的小组成员对25份声明草案进行了投票。在这次投票之后，25份声明中有23份达成了共识。只有2项声明未能达成一致意见（同意程度为61.1%和66.7%)；这2项根据反馈进行修订。在第2轮投票中，21/23的小组成员（参与率为91.3%）对修订后的声明进行了投票。在这次投票中，两项声明都达成了共识。因此，不需要进行第三轮投票。

讨论

使用既定的共识方法制定与血清AQP4-IgG阳性NMOSD管理的相关声明。这些国际共识声明将有助于为个性化治疗决策提供信息，并可能成为标准化实践指南的基础。

共识声明

1、对于血清AQP4-IgG阳性的成人NMOSD患者，可在诊断时、首次发作后或因现有治疗失败复发后而开始使用依库珠单抗。【同意程度：14/18 （77.8%）】

2、对于血清AQP4-IgG阳性的成人NMOSD患者，可在诊断时、首次发作后或因现有治疗失败复发后而开始使用伊奈利珠单抗。【同意程度：18/18 （100%）】

3、对于血清AQP4-IgG阳性的成人和青少年（12岁或以上）NMOSD患者，可在诊断时、首次发作后或因现有治疗失败复发后而开始使用萨特利珠单抗。【同意程度：17/18（94.4%）】

4、决定NMOSD生物制剂治疗决策的最重要的因素是疗效和安全性。【同意程度：18/18 (100%)】

5、除了疗效和安全性外，当前临床疾病活动性和复发严重程度、治疗给药途径的可接受性，以及该治疗是否有利于共病，这些都是有助于选择NMOSD生物制剂治疗的重要因素。【同意程度：18/18 (100%)】

6、对于新诊断的血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗之间的选择可能取决于患者对给药频率、给药途径和接受潜在安全风险的偏好，包括妊娠期间。【同意程度：18/18 (100%)】

7、对于血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，当选择依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗时，一个重要的考虑因素是患者对既往维持治疗的反应；临床医生应该选择一种替代以往失败治疗的方法。【同意程度：17/18 (94.4%)】

8、虽然血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者使用超适应症的免疫抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和口服类固醇）或超适应症的生物制剂（利妥昔单抗和托珠单抗），目前没有复发或耐受性问题，但没有必要启用依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗治疗。【同意程度：16/18 (88.9%)】

9、有证据表明，在疾病活动期接受免疫抑制剂和/或口服类固醇治疗的NMOSD患者，增加生物制剂疗法（依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗）将有益。【同意程度：16/18 (88.9%)】

10、对于血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，应给予依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗作为单药治疗，以减少同时使用免疫抑制剂治疗的额外副作用风险。【同意程度：15/18 (83.3%)】

11、虽然单药治疗是首选，但根据随机对照试验的证据表明，如果患者已经接受免疫抑制剂，依库珠单抗和萨特利珠单抗可与免疫抑制剂治疗联合使用。联合治疗应考虑到免疫抑制剂的短期和长期的安全性和耐受性。【同意程度：18/21 (85.7%)】

12、如果血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者在最初使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗与免疫抑制剂联合治疗，应密切监测患者的副作用，并根据新的生物制剂疗法预期作用的开始，慢慢减少免疫抑制剂。【同意程度：17/18 (94.4%)】

13、在依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗允许使用后，血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者应转换为这3种生物制剂疗法：如果治疗期间严重复发；如果发生了严重的治疗相关不良事件；或由于患者的偏好。【同意程度：16/18 (88.9%)】

14、当在依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗之间转换时，考虑到作用机制和持续时间，可在停止之前的治疗后立即开始新的治疗。【同意程度：18/21 (85.7%)】

15、在选择生物治疗（依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗）时，应考虑NMOSD共病和伴发的自身免疫性疾病。【同意程度：18/18 (100%)】

16、患有血清AQP4-IgG阳性的NMOSD青少年患者（12岁或以上）应使用萨特利珠单抗治疗。如果存在对萨特利珠单抗无效的严重疾病活动，可以考虑使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗治疗，但需要临床试验证据来支持在其他情况下使用这些药物。【同意程度：16/18 (88.9%)】

17、使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗治疗的血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者应进行短期和长期的感染监测。【同意程度：18/18 (100%)】

18、一些使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗治疗的血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者应更频繁地进行临床监测（每年两次以上）：这些患者包括有感染风险的共病患者、青少年、老年人、孕妇和大量使用免疫抑制剂的患者。【同意程度：15/18 (83.3%)】

19、目前，关于孕期NMOSD患者使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗的数据有限；需要进一步的研究，以更好地了解短期和长期并发症的风险，并为患者对计划生育和治疗途径的决策提供信息。【同意程度：18/18 (100%)】

20、血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者应在开始新的生物制剂疗法（依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗）之前及时接种所有疫苗，除非有特殊情况。【同意程度：16/18 (88.9%)】

21、对于血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者使用依库珠单抗治疗，应明确有关脑膜炎球菌疫苗接种的指导，以确保临床医生知道如何覆盖所有血清组，以及何时安排加强疫苗接种和重新评估疫苗接种状态。【同意程度：17/18 (94.4%)】

22、虽然血清GFAP和血清NfL已被证明是NMOSD疾病活动的生物标志物，常规使用这些生物标志物需要更多的证据来支持血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者的治疗决策。【同意程度：16/18 (88.9%)】

23、衡量血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者的健康相关的生活质量结果很重要，但目前来自临床试验的证据不足以影响治疗决策。【同意程度：16/18 (88.9%)】

24、目前非常需要敏感且经过充分验证的患者报告结果用于评估NMOSD患者治疗的生活质量结果。【同意程度：15/18 (83.3%)】

25、NMOSD领域的优先研究重点：（1）疾病复发和进展的预后生物标志物；（2）评估治疗效果的预测生物标志物；（3）影像学的作用；（4）头对头证据；（5）通过临床试验和真实数据收集的依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗的长期结果。【同意程度：15/18 (83.3%)】

参考文献

Paul F, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023 May 31;10(4):e200124.

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HongWang