载脂蛋白E ε4（ApoE ε4）基因是散发性阿尔茨海默病最主要、最可靠的遗传风险因素，也是反映Aβ等病理改变的重要遗传生物学标志物。鉴于其无创性、低成本、基于血液学检测的特点，ApoE ε4基因在阿尔茨海默病风险预测、病情评估、防治策略制定等方面一直是十分重要的指标。

ApoE ε4基因与阿尔茨海默病风险评估

根据遗传因素，阿尔茨海默病分为家族性和散发性，其中家族性约占10%，其余为散发性病例。随着基因组学的发展，目前认为早发型家族性阿尔茨海默病是β-淀粉样前体蛋（APP）、早老素1和2（PS-1和PS-2）基因变异致Aβ过度聚集和沉积所引起。散发性阿尔茨海默病是遗传因素和环境因素共同作用的多基因疾病，遗传因素在疾病的发生发展中发挥重要作用。

ApoE基因是已知的与散发性阿尔茨海默病最为相关的遗传易感基因，定位于第19号染色体，包含ApoE ε2、ApoE ε3和ApoE ε4共3个等位基因。机制方面，与其他ApoE等位基因相比，ApoE ε4基因携带者分解Aβ肽段的效果较差，导致Aβ斑块形成风险增加。研究显示，携带ApoE ε4等位基因者患阿尔茨海默病的风险增加、发病年龄提前，被认为是遗传风险因素。与ApoE ε3等位基因相比，携带1个ApoE ε4等位基因（杂合子）可以使散发性阿尔茨海默病的风险增加约3.7倍，同时存在2个ApoE ε4等位基因（纯合子）可使风险增加约12倍。

一项来自中国人群的多中心ApoE ε4基因检测研究共纳入15119人，比较家族性阿尔茨海默病（致病基因未知）、家族性阿尔茨海默病（致病基因为 PS/APP）、散发性阿尔茨海默病和健康对照者基因型和ApoE ε4等位基因阳性率以及ApoE ε4等位基因的风险效应，结果显示，ApoE ε4基因阳性增加家族性阿尔茨海默病（致病基因未知）和散发性阿尔茨海默病的风险，ApoE ε4基因呈剂量效应特点并增加家族聚集性风险效应。

推荐意见

1. ApoE ε4基因是散发性阿尔茨海默病最明确的风险基因，推荐其作为阿尔茨海默病重要的疾病预警危险因素，但不建议单独作为阿尔茨海默病风险预测或诊断标志物。

2.临床诊断主观认知下降或轻度认知障碍后，排除继发性病因后，建议明确其ApoE ε4基因状态， 推荐ApoE ε4基因作为主观认知下降或轻度认知障碍进展的重要危险因素，用于二者进展风险分层。

3.对脑认知健康管理有需求的人群，建议ApoE ε4基因检测，可作为阿尔茨海默病风险评估筛查的一部分。

4.外周血ApoE蛋白低水平与散发性阿尔茨海默病长期风险独立相关，推荐其为早期筛查阿尔茨海默病高危人群的生物学标志物。

5.外周血ApoE蛋白低水平具有预测轻度认知障碍进展的潜在价值。

6.建议进一步建立外周血ApoE蛋白检测标准化流程和方法，促进其在阿尔茨海默病风险评估和阿尔茨海默病相关认知功能障碍预后预测中的应用。

ApoE ε4基因检测结果披露的利弊及应对策略

阿尔茨海默病目前仍以预防为主。携带ApoE ε4基因的主观认知下降或轻度认知障碍患者处于痴呆转化的高风险状态，及时披露ApoE ε4基因检测结果十分重要，有助于早期诊断与治疗、防止疾病进展，并为患者和照料者获得社会支持提供服务。

知晓携带ApoE ε4基因的高风险主观认知下降或轻度认知障碍患者更倾向参与临床试验，这有助于招募更多的阿尔茨海默病前驱期患者，推动相关预防与治疗研究的开展，造福更广泛人群。

研究显示，ApoE ε4基因检测前表现出较高情绪压力的受试者，被告知其携带ApoE ε4基因后更可能产生负面情绪。向此类患者披露其基因状态可能加重情绪障碍和认知功能障碍，如携带ApoE ε4基因且被告知者在客观言语记忆测验中的表现较携带ApoE ε4基因但未被告知者更差。一项针对轻度认知障碍的随机对 照试验根据ApoE ε4基因检测结果分为ApoE ε4阴性组和ApoE ε4阳性组，两组进一步随机分为知晓组和未知晓组，与知晓ApoE ε4阴性者相比，知晓ApoE ε4阳性者短期检测相关痛苦明显增加，但焦虑或抑郁情绪无明显差异；随访3年时知晓与未知晓ApoE ε4阳性者向痴呆转化的风险基本相似。

推荐意见

1. ApoE ε4基因检测结果应告知受试者本人（如果可以，也可告知其家属）。

2.临床研究与临床实践中披露ApoE ε4基因检测结果相对安全，并且耐受性良好。

3.披露ApoE ε4基因检测结果应视个体情况而定，建议建立全面标准化的基因咨询和披露流程，并且向受试者及其家属提供教育和帮助。

ApoE ε4基因检测与阿尔茨海默病病情评估

越来越多的指南或专家共识支持生物学标志物在阿尔茨海默病病情评估中的应用。目前较成熟的阿尔茨海默病生物学标志物基于Aβ和tau蛋白这两项核心病理学特征，主要通过腰椎穿刺脑脊液检查和PET显像。

研究显示，ApoE ε4基因可以增加阿尔茨海默病各临床阶段脑组织Aβ沉积，并且促进Aβ启动的下游神经退行性变级联反应，增加阿尔茨海默病风险。一项纳入14项横断面研究的Meta分析显示，携带ApoE ε4基因与Aβ沉积增加相关，表明该基因对大脑皮质Aβ负荷有潜在影响。ApoE ε4基因与阿尔茨海默病核心标志物的关系已经证实且在疾病各临床阶段的队列研究中显示出辅助诊断潜力。

一项纳入全球29项队列研究的Meta分析显示，在临床诊断为阿尔茨海默病源性痴呆患者中，ApoE ε4阳性患者Aβ-PET阳性率约为95%，50 -90岁患者Aβ阳性率均> 90%，而ApoE ε4 阴性患者Aβ-PET阳性率约77%，表明ApoEε4 阳性与Aβ-PET阳性率存在良好的一致性，提示ApoE ε4基因状态有助于提高临床诊断为阿尔茨海默病源性痴呆的老年患者的Aβ-PET阳性预测结果。

推荐意见

1.临床诊断阿尔茨海默病源性痴呆后，ApoE ε4基因阳性是脑组织Aβ-PET阳性很好的预测因素，在资源有限地区建议阿尔茨海默病源性痴呆的临床诊断与ApoE ε4基因阳性的序贯应用可作为脑组织Aβ病理阳性的无创性、简便、经济的定性替代标志物。

2.临床诊断阿尔茨海默病源性轻度认知障碍后，ApoE ε4基因阳性是脑组织Aβ-PET阳性很好的预测因素，在资源有限地区建议阿尔茨海默病源性轻度认知障碍的临床诊断与ApoE ε4基因阳性的序贯应用可作为脑组织Aβ病理阳性无创性、简便、经济的定性替代标志物。

3.对于阿尔茨海默病的痴呆前阶段人群（包括认知功能正常、主观认知下降和轻度认知碍），ApoE ε4基因筛查有助于提高Aβ-PET阳性率，可作为PET显像前的初筛。

4. ApoE ε4基因阴性人群中，血浆生物学标志物（Aβ42/Aβ40比值、Aβ42、p-tau181等）可用于人群筛查Aβ-PET阳性的补充手段。

5.靶向Aβ的抗Aβ治疗临床试验建议首先考虑纳入ApoE ε4基因阳性个体以提高Aβ-PET阳性率。基因阳性是脑组织Aβ-PET阳性很好的预测因素，在资源有限地区建议阿尔茨海默病源性痴呆的临床诊断与ApoE ε4基因阳性的序贯应用可作为脑组织Aβ病理阳性的无创性、简便、经济的定性替代标志物。

ApoE ε4基因检测与阿尔茨海默病防治策略制定

有效控制危险因素、合理利用保护因素，可显著降低阿尔茨海默病发病率和患病率。建议重点关注尚未发病但有痴呆高危风险的人群（如ApoE ε4基因携带者、有痴呆家族史等），以期建立个体化最优阿尔茨海默病预防策略，实现最佳阿尔茨海默病风险降低。

FINGER 研究（Finnish Geriatric Intervention Study toPrevent Cognitive Impairment and Disability）是在芬兰人群中进行的多中心随机对照双盲多模生活方式干预试验，纳入1260名60 -77岁普通人群中携带ApoE ε4基因者，并以1:1比例随机分为多模生活方式干预组（饮食控制、体育锻炼、认知训练、血管风险管理）和对照组（一般健康建议），干预2年后进行为期4年的随访，结果显示，即使存在ApoE ε4基因相关痴呆遗传易感性，健康生活方式改变仍有利于改善老年高危人群的认知功能；同时强调了针对多种可调控危险因素的早期预防策略的重要性。

针对普通人群的预防措施包括：

1.保持良好的生活方式（体重指数及体重管理、健康饮食包括限酒、体育锻炼、认知训练、戒烟、保证充足睡眠、避免社会孤立等）；

2.治疗共病（糖尿病、脑血管病、颅脑创伤，避免外伤、衰弱、高血压或直立性低血压、抑郁、房颤、精神紧张等）；

3.其他（受教育程度、高同型半胱氨酸血症、维生素C缺乏等）。

参考文献

巴茂文,孔敏,马国诏,等.ApoEε4检测在阿尔茨海默病临床实践中的规范应用专家共识[J].中国现代神经疾病杂志,2024,24(08):657-667.