摘要

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2025 认知障碍疾病基因诊断策略中国专家共识.pdf

认知障碍疾病是一类涉及记忆、语言、注意、执行功能和视空间功能等一个或多个认知域受损，并导致患者日常生活和工作能力减退及精神行为异常的综合征，由遗传、环境和老化等因素共同作用引起。遗传相关的认知障碍疾病种类较多，根据遗传方式不同，可分为染色体病、单基因遗传病、多基因遗传病和线粒体遗传病。

(1) 染色体病，如21三体(唐氏)综合征等；

(2) 单基因遗传病：

① 常染色体显性遗传病，如亨廷顿病(HD)、神经元核内包涵体病(NIID)、常染色体显性遗传阿尔茨海默病(多见于EOAD)；

② 常染色体隐性遗传病，如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)等；

③ X-连锁显性遗传病，如脆性X综合征等；

④X-连锁隐性遗传病，如法布里病等；

(3) 多基因遗传病，如晚发型阿尔茨海默病(AD)等；

(4) 线粒体遗传病，如线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)等。

遗传因素在不同认知障碍疾病中的贡献度不同，其中染色体病、单基因遗传病和线粒体遗传病主要由遗传因素所致，而多基因遗传病可由遗传和环境因素等共同作用引起。

基因检测技术:

(1) 一代测序(又称Sanger测序)

(2) 二代测序(包括靶向测序、全外显子组测序和全基因组测序)

(3) 三代测序(又称长读长测序)

(4) 多重连接探针扩增技术(MLPA)和

(5) 重复引物聚合酶链式反应(RP-PCR)等。

基因突变的类型:单核苷酸变异、小片段插入或缺失突变(1~50 bp)、剪切突变、拷贝数变异、串联重复突变和染色体异常等，不同认知障碍疾病根据其携带的致病基因突变类型，选择基因检测方法也存在差异，见 表1 。

认知障碍疾病基因诊断策略

临床诊断为认知障碍患者如需基因检测，针对变性病痴呆，若患者发病年龄早、合并特殊临床表型或存在明确的家族史，则应根据其具体的临床表型选择基因Panel、Sanger单基因测序或多核苷酸重复扩展突变检测；针对非变性病性痴呆，若存在阳性家族史或可疑家族史，或特殊临床表现(如累及多系统等)或特殊的影像学改变等需要完成靶向或Sanger测序。详细的基因诊断策略见 图1 。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常见的痴呆类型，占所有痴呆类型的60%~80%，临床表现以情景记忆障碍为主，伴有语言、视空间、执行功能障碍以及精神行为症状等，影响日常生活和工作能力。根据发病年龄不同，AD可分为早发性AD(early-onset AD，EOAD)(发病年龄<65岁)和晚发性AD(late-onset AD，LOAD)(发病年龄≥65岁)。2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)制定的AD诊断标准中提出了基因检测可作为早期诊断AD的重要手段之一。

常染色体显性遗传AD(autosomal dominant AD，ADAD)多见于EOAD，发病年龄分布在40~60岁。常见的致病基因为早老素1(PSEN1)基因(MIM：104311)、早老素2(PSEN2)基因(MIM：600759)和淀粉样前体蛋白(APP)基因(MIM：104760)。3个基因的致病或可能致病突变位点多达300余个，突变类型包括错义突变、插入/缺失突变和重排突变等。高加索人群中，约1.35%的EOAD患者携带 APP、 PSEN1和 PSEN2基因致病基因突变；中国汉族人群中，约4.15%的EOAD患者携带上述基因致病突变。其中， PSEN1基因突变占75%~80%， APP基因突变占15%~20%，而 PSEN2基因突变占比不足5%。 PSEN1致病突变主要分布在4~8号及11~12号外显子， APP致病突变主要分布在16和17号外显子， PSEN2致病突变主要分布在5和7号外显子。89%的 PSEN1突变为致病突变，相比之下，仅有47%的 APP突变和21%的 PSEN2突变为致病突变，因此，对于 APP和 PSEN2新发序列变异，判读其致病性时需谨慎。

携带PSEN1基因致病突变的患者发病年龄更早，平均发病年龄在25~65岁，伴发非认知症状概率高，以非认知症状起病的平均年龄较认知症状起病的年龄晚。APP基因致病突变中75%为错义和小片段插入、缺失突变，几乎完全外显；约25%为拷贝数变异，外显率相对低，且发病年龄跨度大(34~65岁)。 APP基因致病突变携带者平均发病年龄在40~60岁，绝大多数患者以典型的遗忘综合征为主要表现，非认知症状主要包括肌阵挛和痫性发作等。 PSEN2基因致病突变最少见，其突变携带者平均发病年龄在40~70岁。 PSEN1基因突变携带者可较早出现行为改变、语言障碍、执行功能障碍及肌阵挛、痫性发作、共济失调、痉挛性截瘫、帕金森综合征、肌张力障碍等； PSEN2基因突变携带者可有失用、痫性发作、锥体外系症状等； APP突变还可表现为脑淀粉样血管病、复发性脑出血等。同一基因不同突变位点的非认知症状也具有异质性，见 表2 。由于部分AD与额颞叶变性(FTLD)难以鉴别，需通过基因检测排除如 MAPT、 GRN、 VCP、 C9 ORF72、 SQSTM1、 TARDBP、 CSF1R、 NOTCH3等基因突变。

APOE是散发性AD最重要的风险基因。相较于 APOEε3/ε3携带者，携带 APOEε3/ε4增加3~4倍AD患病风险，携带 APOEε4/ε4增加8~12倍患病风险； APOEε4也是轻度认知障碍患者向AD转化的危险因素；而 APOEε2可降低AD患病风险。最近研究提出 APOEε4/ε4应被认定为AD的第4个致病基因。 APOEε4/ε4几乎满足遗传性AD的三大主要特征：即近乎完全的疾病外显率(85岁时可高达60%外显率，已达到孟德尔遗传病的量级)、可预测发病年龄(约在65.6岁时开始出现AD症状)和病理及生物标志物的可预测性变化(几乎所有 APOEε4/ε4携带者都出现AD神经病理) 。此外，淀粉样蛋白相关影像学异常(amyloid-related imaging abnormalities，ARIA)作为Aβ单抗类药物治疗最常见不良反应，其发生机制可能是Aβ单抗清除脑实质和血管内Aβ的同时脑血管壁受损所致。其发生的主要危险因素之一为 APOEε4携带数量， APOEε4纯合携带者被列为Aβ单抗慎用人群，其发生ARIA的风险较杂合携带或未携带者明显升高，建议Aβ单抗类药物使用前应完成 APOE基因型检测，并严密监测用药期间可能出现的ARIA等不良反应。

除APOE基因外，已有80余个AD风险基因被报道，根据风险程度可分为高风险、中风险和低风险基因。 APOEε4/ε4为目前公认的AD唯一高风险基因，中风险基因包括 APOEε3/ε4、 APOEε2/ε4和 TREM2 R47 H等，低风险基因包括 ACE、 BIN1、 PLCG2和 CD33等。绝大部分风险基因对AD发病风险的贡献度有限，不建议常规对痴呆患者进行中、低风险基因检测，对于基因检测中发现的AD中、低风险基因位点序列变异的解读需谨慎。

推荐1：有明确家族史、早发AD及合并特殊临床表型的AD患者应进行基因检测。

推荐2：PSEN1突变是常染色体显性遗传AD的主要基因型；对于APP、PSEN2基因新发序列变异的致病性判读需谨慎，建议进一步完成家系共分离及功能验证。

推荐3：临床诊断的常染色体显性遗传AD患者未发现PSEN1、PSEN2和APP基因突变时，建议进一步筛查其他神经变性病相关致病基因。

推荐4：APOE基因型检测可用于轻度认知障碍患者风险分层，预测其向AD转变的风险；Aβ单抗类药物治疗前需完成APOE基因型检测，以告知发生ARIA的风险。

其他认知障碍

额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，发病年龄在40~80岁，是早发性痴呆的第2位、变性病性痴呆的第3位原因。

推荐5：具有明确家族史的FTLD患者推荐基因检测。

推荐6：散发性bvFTD患者重点关注MAPT、GRN和C9ORF72；散发性FTD-ALS患者重点关注C9ORF72和TBK1；散发性FTD-PDS患者重点关注MAPT和GRN；仅推荐有明确家族史的PPA患者进行基因筛查。

推荐7：FTLD患者如高度怀疑携带致病基因突变，二代测序无阳性发现时，应通过RP-PCR完成C9ORF72重复次数检测。

(二) 朊蛋白病

朊蛋白病(prion disease)，是一种人和动物共患的致死性神经系统变性病，由错误折叠的朊蛋白(PrPsc)导致大脑出现致命性损伤，主要病理表现为受累脑组织海绵样变性、胶质细胞增生及PrPsc在中枢神经系统的沉积。

推荐8：临床考虑朊蛋白病患者建议常规采用Sanger或靶向测序筛查PRNP基因，无阳性发现时建议进一步采用巢式PCR鉴定有无OPRI或OPRD突变。

推荐9：129位氨基酸位点检测可协助判断表型及预后。

(三) 亨廷顿病

亨廷顿病(Huntington disease，HD)是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，依据发病年龄可分为青少年型(≤20岁)、成年型(21~59岁)和老年型(≥60岁)。典型症状包括舞蹈样症状、认知障碍和精神行为异常，部分患者早期舞蹈样症状不明显，可表现为肌张力障碍、帕金森样表现、共济失调等；部分患者认知障碍可早于运动障碍出现，主要表现为执行力和注意力损害；精神行为异常表现为抑郁、易激惹、淡漠，也可出现躁狂、攻击行为、强迫、焦虑、幻觉、妄想等。

推荐10：临床拟诊HD患者推荐采用毛细管电泳筛查HTT基因CAG重复扩展突变；如无阳性发现，需进一步筛查HDL相关基因、C9ORF72基因、共济失调相关基因等。

(四) NIID

神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一种罕见的以中枢及周围神经系统、内脏等器官内嗜酸性透明包涵体形成为特征的变性病，大部分为散发，部分可呈常染色体显性遗传。

推荐11：认知障碍合并发作性症状、自主神经症状和/或运动症状时，且DWI显示皮髓交界区高信号或发现中重度脑白质病变，建议完善电生理检查和皮肤活检，同时采用RP-PCR或GC-PCR检测NOTCH2NLC基因GGC重复扩增次数。

(五) 遗传相关的血管性认知障碍

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由脑血管病及其危险因素导致的认知功能障碍，包括从轻度认知障碍到痴呆的整个过程。

推荐12：血管性认知障碍患者如有明确家族史，或者呈现特殊临床表型及影像学特征，推荐行基因检测明确是否携带致病基因突变，必要时需完成相应病理检查以明确诊断。

推荐13：基因检测发现NOTCH3突变但半胱氨酸数量未发生改变时需谨慎，建议根据其他检查(如皮肤活检)进一步确认CADASIL的诊断。

推荐14：对于不明原因反复发生的腔隙性梗死、严重脑白质病变，伴早秃、腰痛、颈椎病的患者，无论其是否具有家族史，均应筛查HTRA1基因；突变后酶活性及其形成三聚体的能力评估有助于确定HTRA1杂合变异的致病性。

推荐15：血管性认知障碍患者如出现多器官系统受累，需重点关注TREX1、COL4A1/2、GLA等基因。

推荐16：临床考虑CAA患者推荐行APOE、APP、GSN、CST3、TTR、ITM2B等基因检测。

参考文献

中国老年医学学会认知障碍分会. 认知障碍疾病基因诊断策略中国专家共识(2025版). 中华老年医学杂志，2025，44(09):1212-1225.