摘 要

早发现、早干预是延缓阿尔茨海默病（AD）病程进展的主要策略，生物标志物检测结果是识别、诊断早期AD的关键依据。基于临床依从性和近期研究进展，血液中β淀粉样蛋白（Aβ）1-42、Aβ1-42/Aβ1-40、磷酸化tau蛋白（p-tau181、p-tau231、p-tau217）、神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白等蛋白标志物在AD早期诊断、进展监测中的效能已相继得到认可，然而其临床应用场景、适宜检测技术仍不明确或存在争议。为进一步规范AD血液蛋白标志物的检测与临床应用，明确不同标志物的应用价值及检测技术的适用范围，特制订本共识，以期为相关专业人员开展AD血液蛋白标志物检测、结果解读和临床决策提供参考。

2026 阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术专家共识.pdf

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起始于老年期或老年前期、以进行性认知功能障碍为主要临床特征的神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型。据报道，2021年我国AD及相关痴呆患者数将近1 700万，占全球总病例的29.8%，相当于全球每4例患者中就有1例来自中国，且随着老龄化进程的加快，患病率和患者数将持续快速增长。

近年来，AD血液标志物研究取得进展，但仍面临两大核心挑战：一方面，针对AD不同病程阶段的生物标志物检测技术选择仍存争议；另一方面，各类标志物的最佳应用场景与诊断节点尚未明确。为进一步规范AD血液蛋白标志物的检测与临床应用，明确不同标志物的应用价值及检测技术的适用范围，特制订本共识，以期为相关专业人员开展AD血液蛋白标志物检测、结果解读和临床决策提供参考。

2024年，美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会发布了最新的AD诊断和分期指南《阿尔茨海默病诊断与分期修订标准（2024年）》，将血液蛋白标志物纳入核心诊断指标，确立了其在AD早期筛查和动态监测中的核心地位。血液生物标志物具有以下优势：

（1）采样流程标准化且创伤性低，临床依从性较高；

（2）检测成本较低，具备卫生经济学效益；

（3）动态监测标志物浓度变化可建立个体化疾病进展曲线，为疗效评估提供量化依据。

共识1 血液蛋白标志物是AD早期筛查、鉴别诊断和进展监测的适宜标志物，但亟需建立标准化的检测流程、质量控制体系和结果解读标准（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识2 建议开展针对中国人群的大规模、多中心前瞻性队列研究，以建立适用于我国人群的AD血液蛋白标志物参考区间、诊断临界值及临床应用路径，确保诊断效能的准确性和适用性（A级证据，Ⅰ级推荐）。

血液蛋白标志物在AD早期筛查中的价值

美国国立老化研究院和AD协会发布的2024年AD诊断和分期指南将AD相关的体液生物标志物分为三类：

（1）用于特定识别AD病理变化的核心生物标志物，包括核心1类标志物和核心2类标志物，

核心1类生物标志物可用于AD的诊断，包括Aβ1-42、磷酸化的tau蛋白（p-tau217、p-tau181、p-tau231）；

核心2类标志物可提示AD进展的风险和程度，包括：微管结合区tau蛋白（MTBR-243）、其他磷酸化tau蛋白（如p-tau205）、非磷酸化终端tau碎片；

（2）参与AD病理变化的非核心生物标志物，包括在AD发病机制中起重要作用、同时也涉及神经系统其他疾病的非特异性生物标志物［神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）］；

（3）非AD病理变化的生物标志物：包括脑血管疾病、α-突触核蛋白疾病生物标志物。

共识3 Aβ1-42、Aβ1-40、p-tau217、p-tau181、p-tau231、NfL在血液与脑脊液中具有较好的一致性（A级证据，Ⅱa级推荐）。

共识4 p-tau217、Aβ1-42/Aβ1-40、p-tau217/Aβ1-42、p-tau181、p-tau231可作为AD早期筛查的首选血液蛋白标志物，优先推荐p-tau217和Aβ1-42/Aβ1-40检测（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识5 血液SV2A可作为AD风险预警和早期筛查标志物（C级证据，Ⅱb级推荐）。

共识6 对于混合型AD患者，血液蛋白标志物（Aβ1-42/Aβ1-40、p-tau217、p-tau181、p-tau231）可指示AD病理的存在。在临床怀疑混合型AD时，应综合临床评估、神经影像学表现及其他非AD特异性生物标志物进行整合分析，以避免因核心AD生物标志物浓度变化不典型而造成的漏诊或误诊（B级证据，Ⅱa级推荐）。

AD血液蛋白标志物主要检测技术

血液蛋白标志物浓度既受病理状态影响，也与血脑屏障通透性有关，其水平通常低于CSF。由于ELISA技术灵敏度较低（ng/ml），难以满足AD血液蛋白标志物检测需求，目前主要采用单分子免疫、化学发光、质谱和流式荧光等检测技术。这些技术在敏感度、特异度、精密度、准确度和成本效益等方面存在差异，导致其在AD早期筛查、诊断和病情监测中的适用性各不相同，需要根据具体应用场景选择最优检测方案。

（一）单分子免疫检测技术

单分子免疫检测技术通过抗体包被微珠捕获单个蛋白分子，结合高灵敏度荧光信号放大系统和微孔阵列数字化计数，将检测灵敏度提升至fg/ml级别，较传统ELISA法提高了1000倍，并具有更宽的检测范围，能够满足AD各阶段及多种血液蛋白标志物的检测需求。该技术特别适用于AD早期标志物（如p-tau217、p-tau181、p-tau231）的血浆/血清检测。目前，基于单分子免疫检测技术的AD标志物临床研究已证实其临床适用性，其中p-tau181和p-tau217血液检测试剂盒已获得美国食品药品监督管理局批准，而我国也已上市包括p-tau181、p-tau231、p-tau217、Aβ42、Aβ40、NfL和GFAP在内的系列单分子免疫血液检测试剂盒，为AD的早期筛查和精准诊断提供了重要工具。

单分子免疫检测技术主要通过直接单分子成像、单分子扫描和数字化信号放大等技术实现，各具优势与局限性。其中，单分子免疫阵列技术是当前最具代表性的单分子免疫检测技术之一，其基于磁珠酶联免疫反应与微孔阵列芯片相结合，可实现对单个蛋白质分子的高灵敏度检测。近年来，国产单分子免疫自动化分析仪已逐步成熟，其检测流程主要分为原位单分子荧光成像和基于随机分配的单分子酶催化信号放大两类。此类仪器采用更贴合临床需求的设计，兼具高灵敏度与高效率，能够精准检测痕量蛋白质，目前已进入商业化应用阶段。

近年来，基于单分子免疫检测技术的干血浆斑（DPS）检测实现了无需低温保存、运输或离心处理的远程采集与定量检测。例如，有研究通过单分子免疫检测技术分别检测了毛细血管血制备的干血浆斑（DPS capillary）、静脉血制备的干血浆斑（DPS venous）以及相应血浆中AD生物标志物的水平，结果表明：GFAP（ r=0.77）、NfL（ r=0.83）、p-tau217（ r=0.74）在DPS capillary和血浆中的水平高度相关；同样，DPS venous中的GFAP、NfL、p-tau217、Aβ40及p-tau181水平与各指标的血浆检测值亦保持了高度的一致性。这些发现充分证明基于单分子免疫检测的干血斑技术在AD血液标志物检测中具有重要应用潜力，尤其适用于偏远地区和基层医疗机构的AD筛查。然而，该技术在灵敏度、精密度等性能指标以及临床应用适宜性方面仍需进一步验证，以推动其在AD早期诊断中的广泛应用。

（二）化学发光技术

化学发光技术（包括电化学发光免疫测定ECLIA、化学发光酶免疫测定CLEIA和光激化学发光等）通过化学反应产生光信号，具有无需外部光源、线性范围宽、精密度好等优势，同时兼具自动化程度高、检测通量大、速度快和成本较低的特点。对于各期AD患者血清/血浆中的p-tau、NfL和GFAP等标志物的检测适宜性及其效能仍需进一步临床验证。目前，我国已成功研发并上市了包括Aβ1-40、Aβ1-42、p-tau、NfL和GFAP在内的系列AD相关血液标志物化学发光检测试剂盒。

目前，AD血液标志物检测研究仍较为有限。国内多个品牌的AD标志物试剂盒临床评价数据显示，其检测阳性率低于临床诊断或Aβ-PET/tau-PET的阳性率。研究分析表明，AD患者血液标志物浓度范围较窄（p-tau217：1.68~4.38 pg/ml；NfL：13.77~20.33 pg/ml；GFAP：8.28~20.78 pg/ml），这提示阳性率偏低的主要原因可能在于检测灵敏度不足，难以有效区分病理状态下的细微浓度变化。此外，参考人群中混合型AD患者比例较高也可能影响检测特异性。上述发现表明现有部分技术在AD早期诊断应用中仍面临灵敏度瓶颈。

（三）质谱技术

质谱技术在AD生物标志物检测中展现出优势，具有检测通量较大、灵敏度相对较高（pg/ml）等特点。在血液标志物研究方面，2014年Pannee等采用基质辅助激光解吸电离飞行时间/飞行时间质谱技术（MALDI-TOF/TOF MS）对AD患者血浆中的肽段进行Aβ谱分析，并利用三重四极杆质谱的选择反应监测技术定量检测Aβ1-38、Aβ1-40和Aβ1-42，实现了血浆Aβ亚型的定量分析。2017年Ovod等开发了一种新型液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测方法，将血浆中Aβ的检测灵敏度达到pg/ml级。2018年Nakamura等基于免疫沉淀联合质谱技术，在淀粉样蛋白病理的早期预测中，Aβ1-42检测敏感度达到82.5%，APP669-711/Aβ42特异度为95.5%。Keshavan等系统评估了LC-MS/MS在血浆Aβ检测及脑淀粉样蛋白沉积预测中的效能，表明质谱法检测Aβ1-42/Aβ1-40比值识别Aβ-PET阳性的敏感度达86.6%，特异度为71.9%。Montoliu-Gaya等的研究使用靶向质谱法（MS）测量了两个独立队列中689例受试者的血浆中磷酸化和非磷酸化tau肽段的水平，并开发了一个数据驱动的、基于血液的分期模型，该模型能够有效预测Aβ-PET和tau-PET状态以及AD相关的认知症状，为AD的早期诊断和疾病管理提供了新的视角。

质谱技术的临床应用亦面临其他挑战：复杂的样本前处理流程、较低的自动化以及标准化。目前，多个研究团队正致力于优化样本前处理流程，以及标准化体系的建立工作。

（四）流式荧光技术

流式荧光技术通过抗体包被微球捕获目标蛋白，并对单个微球的荧光信号进行定量分析，具有高通量、多参数同步检测的技术优势，为AD多标志物联合检测模式的建立提供了重要技术平台。例如，Alishahi等基于该技术成功实现了5种AD血液标志物（Aβ1-40、Aβ1-42、p-tau、NfL、GFAP）的同步检测，展现出联检优势。然而，其灵敏度的适宜性尚需进一步验证。

共识7 评估AD血液蛋白标志物检测技术的适宜性，需综合考察其最低检测限、线性范围、可报告范围、精密度、准确度、敏感度和特异度等关键性能指标，确保这些参数能够满足AD病程各阶段标志物动态变化的检测需求（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识8 单分子免疫检测技术灵敏度高，达fg/ml，可覆盖从临床前期、轻度认知障碍期到痴呆期等不同阶段AD血液标志物的定量检测需求，但通量较低（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识9 化学发光法检测灵敏度为pg/ml水平，其自动化程度较高，精密性较高，通量大。在实际应用中，需预先评估其能否覆盖不同AD分期及标志物浓度范围，以确保检测结果的可靠性（A级证据，Ⅱa级推荐）。

共识10 质谱法具有pg/ml级的灵敏度，成本较低，能够实现血液中AD蛋白标志物的精确定量。在实际应用中，需预先评估其能否覆盖不同AD分期及标志物浓度范围，以确保检测的准确性和适用性（A级证据，Ⅱa级推荐）。

共识11 部分灵敏度较低的检测方法，不推荐用于AD血液蛋白标志物的临床检测（B级证据，Ⅱb级推荐）。

参考文献

北京医学会检验医学分会,上海医学会检验医学分会. 阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术专家共识（2026版）[J]. 中华检验医学杂志,2026,49(05)：520-529.