2025 CAR-T细胞治疗难治性神经系统自身免疫性疾病专家共识！
总结 难治性 神经系统自身免疫性疾病（ neurological autoimmune diseases，NADs）患者往往面临持续用药、进行性残疾、因疾病活动反复住院治疗以及免疫抑制治疗相关并发症等问题，累积经济负担较大，嵌合抗原受体（ chimeric antigen receptor，CAR）T（CAR-T）细胞单次输注在多种NADs中已显示出诱导长期无药健康生存的前景，或可降低难治性NAD…
总结
难治性神经系统自身免疫性疾病（neurological autoimmune diseases，NADs）患者往往面临持续用药、进行性残疾、因疾病活动反复住院治疗以及免疫抑制治疗相关并发症等问题，累积经济负担较大，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T（CAR-T）细胞单次输注在多种NADs中已显示出诱导长期无药健康生存的前景，或可降低难治性NADs患者的经济负担。由于CAR-T细胞领域发展极其迅速，本共识着力于提供汇总的信息和一般原则供临床医师参考，基于目前成熟的CAR-T细胞主要靶向B细胞或浆细胞，因此主要适用于由B细胞参与或介导的难治性NADs。尽管目前CAR-T细胞治疗NADs的多项临床试验结果均显示出一定的疗效和安全性，但其长期治疗疗效与安全性的探索尚存在不足，需更大样本量、更长时间随访以及更深入的前瞻性研究提供证据支撑。此外，相较于血液肿瘤，CAR-T细胞在NADs患者体内存续时间较短，需要优化CAR-T细胞的制备和改造工艺，以增强其体内扩增，减少耗竭，并进一步降低细胞治疗相关不良反应的风险。探索异体CAR-T细胞、基于CAR的其他细胞类型（如NK、Treg等）、简化细胞产品制备流程等均可能降低成本，给更多NADs患者带来获益。
近年来，采用嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T（CAR-T）细胞治疗NADs逐渐成为研究热点。CAR-T细胞是经基因工程技术改造将特定靶细胞抗原受体CAR（其基本结构包括细胞外抗原结合区、跨膜区和细胞内信号传导区）嵌入T细胞表面，使其成为具备识别特定抗原能力的T细胞。随着2017年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）全球首次批准CAR-T细胞疗法用于复发/难治急性B淋巴细胞白血病的临床治疗，CAR-T细胞不断拓展至非肿瘤领域的治疗研究，包括多种NADs。与其他生物靶向治疗相比，CAR-T细胞作为可在体内增殖的“活药物”，能发挥持续的治疗作用。
CAR-T细胞治疗难治性NADs的适应证和接受治疗患者的基本条件
适用于难治性NADs的CAR-T细胞类型及靶点
采集自体T细胞进行体外基因编辑而得到的自体CAR-T细胞是目前临床试验中应用最广泛的CAR-T细胞类型（ 图1 ）。基于DNA或RNA编辑的自体CAR-T细胞在NADs中均表现出一定的疗效和安全性。基于DNA编辑的CAR-T细胞将CAR基因稳定整合到患者T细胞的基因组中，使CAR-T细胞能够长期表达CAR并维持其功能，但其生产过程复杂、周期较长、成本较高，且制备过程可能出现失败。对于疾病晚期或免疫功能低下的患者，可能难以获得足够数量的优质T细胞。基于RNA编辑的CAR-T细胞不涉及病毒载体，降低了病毒感染和插入突变的风险，且不需要淋巴细胞清除预处理，但mRNA的半衰期较短，可能导致基于RNA编辑的CAR-T细胞的寿命较短，需要更高剂量或反复给药来达到治疗效果。
此外，不同细胞类型的CAR细胞疗法正在不断探索中（ 图1 ），并有拓展至NADs领域的趋势。如异体CAR-T细胞（通用型CAR-T细胞）可批量生产降低成本，已在1例IMNM患者中表现出一定的疗效，且无CRS或其他严重不良事件。靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白/髓鞘碱性蛋白的CAR-调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）在实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型中可观察到初步疗效。推荐意见：在选择不同类型CAR-T细胞疗法时，建议参考神经科既往临床试验结果，采用基于DNA或RNA编辑的自体CAR-T细胞。推荐意见：推荐CD19或BCMA作为CAR-T细胞治疗NADs的靶点，双靶CAR-T细胞疗法有待进一步临床试验探索。
治疗评估和不良反应监测
CAR-T细胞回输后，患者需要接受密切的临床监测，以评估治疗的疗效和安全性。对于无严重不良事件的患者，理想的住院时间为7~14 d。出院后纳入长期监测和随访，及时发现和处理潜在的不良事件。分阶段重点监测流程如 图2 。
推荐意见：CAR-T细胞回输前通常需要进行清淋预处理，应密切监测全血细胞计数、肝肾功能、感染相关指标。
推荐意见：CAR-T细胞回输后前2周是评估早期疗效和安全性的重要时期，应密切、动态监测CAR-T细胞扩增情况、B细胞清除情况，和血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、铁蛋白、细胞因子，以及肌红蛋白、肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶等相关指标，以早期发现并处理不良反应，及监测CAR-T细胞疗效。推荐意见：CAR-T细胞回输后3个月内为评估疾病活动、转归及CAR-T细胞疗法安全性的重要时期，应对患者进行疗效、安全性、体内免疫环境、CAR-T细胞动力学等方面的全面评估，并警惕晚期不良反应事件的发生。推荐意见：对接受CAR-T细胞治疗的患者，建议进行长期随访监测，及时发现并处理可能出现的免疫相关不良反应、脱靶毒性、疾病复发迹象或其他长期影响，以确保患者健康和安全。
自体CAR-T细胞制备及回输操作规范
推荐意见：CAR-T细胞制备及回输必须遵守相关细胞治疗规定，保证严格的操作流程和质量控制标准。此外，CAR-T细胞治疗NADs尚处于临床试验阶段，需通过伦理委员会审查，确保治疗的安全性、知情同意、公平性、科学性和患者权益保护，平衡创新与风险。CAR-T细胞回输前对于NADs的处理
推荐意见：单采前需对NADs患者进行药物减量和洗脱，包括调整激素和非激素类免疫抑制剂的使用，以保障细胞产品的质量。单采后至CAR-T细胞回输前，建议采用激素进行桥接治疗，以减少疾病活动的风险。CAR-T细胞相关并发症的处理
推荐意见：对于细胞因子相关不良反应，建议在对症支持治疗的基础上，采用阶梯式治疗方法，轻者考虑IL-6受体拮抗剂托珠单抗，或合用激素，严重者应用激素冲击，或行血浆置换。
推荐意见：建议CAR-T细胞治疗前需全面筛查并控制活动性感染。清淋治疗即开始积极预防性抗感染治疗。若患者出现感染症状，排除CRS后给予必要的抗感染和对症支持治疗。
推荐意见：积极预防因骨髓抑制和免疫抑制可能导致的感染事件的发生，对于严重或长期的血细胞减少或低免疫球蛋白血症，建议给予相应的替代或支持治疗。
CAR-T细胞治疗后疾病复发的处理
推荐意见：（1）CAR-T细胞回输后疾病复发急性期建议根据疾病复发的严重程度及时处理。对于清淋期间及CAR-T回输后1~3个月内的复发，激素使用需酌情。（2）预防疾病复发可考虑常规免疫抑制治疗，或再次输注原有/新的CAR-T细胞产品。
