摘要

1988年KANE等首次提出了“难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia，TRS）”的概念，随着抗精神病药物的逐步发展，TRS的概念不断变迁，其核心是经数种抗精神病药物足量足疗程治疗仍疗效不佳，提示患者对绝大多数抗精神病药物不敏感。一项meta分析表明，精神分裂症患者中TRS的患病率约为36.7%，其中首发精神病队列中TRS 患病率约为22%，多次发作患者中约为39.5%。

目前，氯氮平是TRS患者的标准治疗手段。若患者经氯氮平足量足疗程治疗仍无效，则称为“氯氮平抵抗性精神分裂（clozapine resistant schizophrenia，CRS）”，临床上也习惯称为“超难治性精神分裂症（ultra-treatment-resistant schizophrenia）”，约占全部TRS患者的40%-70%。与缓解期患者相比，TRS患者自杀率更高、生活质量更低、治疗花费更多，是精神科临床工作的难点与重点。然而，我国难治精神分裂症诊治尚缺少规范化标准，临床用药中存在较多不合理情况，例如TRS诊断及氯氮平使用不足与延迟、氯氮平剂量不足、不合理联合用药等，亟待改进。本共识集合我国精神科领域相关专家意见，同时结合循证证据，对TRS的预防、诊断、评估和治疗提出建议，旨在规范我国TRS诊治流程，为相关患者的管理提供指导，加强基层医疗机构、综合医院与精神专科医院之间的协作互动，共同改善 TRS 患者的症状控制、功能预后和生存质量。为明确目标人群，本共识主要关注以幻觉、妄想等阳性症状为主的 TRS，而暂不涉及以阴性症状及认知症状为主的TRS。

临床问题1  TRS的危险因素及预防

推荐意见1  TRS的危险因素包括起病年龄小、病前受教育水平低、病前社会功能低、精神病未治疗时间长、自杀未遂史、首次发作持续时间长、急性期症状较重、早期复发、复发及住院次数多、总病程较长、治疗依从性差、合并人格障碍及物质滥用等。（专家共识度100%，证据等级1a-4b）

推荐意见2  药物治疗不规范会增加TRS风险，如单药治疗不规范（剂量或疗程不足）、多药联合治疗不规范（盲目选择多种抗精神病药物联合治疗）、维持治疗不规范（过早停药或减量）；对不良反应识别及处理不足会增加TRS风险。（专家共识度100%，证据等级1a-4c）

临床问题2  TRS的评估

推荐意见3  建议回顾病史及诊疗经过，进行详细的体格检查及精神检查，完善实验室及辅助检查，再次明确精神分裂症诊断，排除器质性精神障碍或其他原发性精神障碍，必要时多学科会诊。（专家共识度100%，证据等级4a-5c）

推荐意见4  详细了解个人史及既往史，完成智商及人格测评，明确患者是否存在神经发育障碍或人格障碍；了解患者是否共病精神活性物质使用障碍（包括酒精）。（专家共识度 97%，证据等级3a-4a）

推荐意见5  对既往抗精神病药物治疗的充分性及依从性进行评估：

①患者至少接受过两种化学结构不同抗精神病药物分别足量（≥600 mg/d 氯丙嗪当量）、足疗程（每种药物达到治疗剂量连续6周以上）序贯治疗。（专家共识度93%，证据等级1b-4b）

②对患者治疗依从性进行充分评估，可以通过药片计数（服用≥80% 的药物处方剂量）、诊疗记录或照料者记录来判断依从性；对患者药物生物利用度进行评估，包括食物-药物及药物-药物相互作用，必要时进行血药浓度监测。（专家共识度100%，证据等级1b-4b）

③如果无法确认依从性，无法确保患者是否经过足量足疗程治疗，可以考虑使用一种抗精神病药物长效针剂。（专家共识度86%，证据等级1b）

临床问题3 TRS及CRS的诊断标准 

推荐意见6  TRS的诊断标准：①符合精神分裂症诊断标准；②经过至少两种不同化学结构、对阳性症状具有较强疗效的抗精神病药物足量（≥600 mg/d氯丙嗪当量）、足疗程（每种药物达到治疗剂量连续治疗 6 周以上）序贯治疗，且治疗依从性较好；③当前存在明显的精神病性症状，量表评定为中等及以上；④社会功能受损，标准化量表评定为中度及以上。（专家共识度93%，证据等级5b）

推荐意见7  CRS的诊断标准：TRS患者经氯氮平单一药物足量足疗程治疗无效。氯氮平足量足疗程治疗标准如下：①氯氮平治疗剂量≥400 mg/d（如患者不能耐受，氯氮平剂量标准可个体化，但需充分治疗）；②如可以监测浓度，建议氯氮平血药浓度≥350 ng/mL；③氯氮平达到治疗剂量连续治疗≥3个月。（专家共识度93%，证据等级1b）

临床问题4 TRS的治疗方案

推荐意见8  TRS 患者首选氯氮平治疗，一旦确诊，尽早启动氯氮平治疗。（专家共识度 83%，证据等级1a~4b）

推荐意见9  经过其他药物治疗后，如果患者仍存在明显的自杀风险，或存在明显的攻击行为风险，推荐使用氯氮平治疗。（专家共识度97%，证据等级1b-4c）

推荐意见10  氯氮平治疗方案：①目标治疗剂量为 300-450 mg/d，最大剂量不超过900 mg/d；②血药浓度≥350 ng/mL；③达到治疗剂量后治疗时间至少8周。要充分考虑个体化差异，部分患者可能无法达到较高治疗剂量，部分患者治疗应答时间较长（如3-6个月）。（专家共识度97%，证据等级1b-3d）

推荐意见11  氯氮平治疗药物不良反应监测，如镇静、嗜睡、癫痫发作、心动过速、体位性低血压、血脂升高、体重增加、糖耐量受损、便秘、肠梗阻、唾液分泌过多及肺炎等。尤其需要监测白细胞及中性粒细胞：①首次使用氯氮平前应完善血常规检查；②开始使用氯氮平治疗 18周内，建议每周复查一次白细胞及中性粒细胞，第19周至第12个月，建议每月复查一次白细胞及中性粒细胞；③如果患者出现白细胞及中性粒细胞下降，则加强血象监测，使用粒细胞集落刺激因子等药物治疗，预防感染，调整抗精神病药物治疗方案，必要时邀请多学科会诊。（专家共识度97%，证据等级2a-5b）

临床问题5 CRS的治疗方案

推荐意见12  ①氯氮平联合电休克治疗（elec-troconvulsive therapy，ECT）（专家共识度 97%，证据等级 1a-4c）；②ECT 治疗有效患者可以考虑联合 ECT 维持治疗（专家共识度 97%，证据等级 1d-2d）。

推荐意见13  针对 CRS 患者，临床上抗精神病药物联合治疗比较常见，可以考虑两种抗精神病药物联合治疗。（专家共识度96%，证据等级1a-4a）

推荐意见14  基于氯氮平的联合治疗方案：①氯氮平+氨磺必利联合治疗方案（专家共识度90%，证据等级 1b-1c）；②氯氮平+阿立哌唑联合治疗方案（专家共识度 90%，证据等级 1a-2d）；③氯氮平+抗精神病药物长效针剂（专家共识度 87%，证据等级2d）；④氯氮平+丙戊酸盐联合治疗方案（专家共识度73%，证据等级1a-2b）。

临床问题6 氯氮平不能耐受患者治疗方案

推荐意见15  在书面知情同意并严密监测药物不良反应情况下，可尝试大剂量抗精神病药物，如奥氮平（≤30 mg/d）治疗。（专家共识度70%，证据等级1a）

推荐意见16  针对氯氮平不能耐受的难治性患者，可尝试奥氮平与氨磺必利联合治疗方案。（专家共识度97%，证据等级2c）

临床问题7 心理社会干预在TRS患者中应用

推荐意见17  TRS 患者可在药物治疗基础上联用针对精神病性症状的认知行为治疗（cognitive behavior therapy for psychosis，CBTp）进行干预。（专家共识度90%，证据等级1a）

2025 难治性精神分裂症中国专家共识.pdf