阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是我国老龄化社会面临的重大挑战，2015年我国AD患者总社会经济成本约1.03万亿元，占国内生产总值的1.47% 。据估算，我国60岁以上人群AD患者总数目前约为983万。AD病程进展隐匿，早期识别和早期干预是AD诊治的关键。

根据体液类型分类：标志物可以分为CSF、血液、尿液、唾液、泪液等。CSF标志物能够直接反映中枢神经系统的病理生理改变，具有较高的特异度和灵敏度，已在临床上用于AD诊断。然而，CSF的采集需要由专科医师结合适应证及禁忌证进行腰椎穿刺术，不适用于社区筛查。相比之下，血液标志物采集便捷，适用于AD的大规模筛查和长期监测，对于AD的早筛、早诊、随访具有重大的意义。然而，血液标志物浓度变化可能受到血脑屏障的通透性以及全身生理状态变化的影响，标志物在血液中的浓度也显著低于CSF，因此血液标志物对检测技术的要求较高。此外，针对尿液、唾液、泪液等体液样本的AD标志物研究也日益增多，但其特异性和敏感性存在不足，且易受到生理变化的干扰，需要进一步研究和临床验证。

CSF标志物用于AD诊断

CSF核心标志物是研究最早和最为深入的AD体液标志物，能够较好地反映AD脑内病理改变：Aβ42浓度或Aβ42/40比值降低反映Aβ沉积，而p-tau浓度升高反映tau蛋白的过度磷酸化和神经原纤维缠结形成。AD的CSF核心标志物已经在数百项研究中得到了验证，并在2011年被美国国家老年研究所-阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA）纳入AD临床诊断标准。CSF标志物检测方法：CSF标志物诊断性能的提高依赖于全自动化检测技术的发展。CSF标志物的浓度可以通过多种技术定量，包括但不限于酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、电化学发光检测免疫测定（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）、化学发光酶免疫测定（chemiluminescent enzyme immunoassay，CLEIA）和单分子阵列（Single molecule array，Simoa）等。

推荐意见1：推荐CSF检查为拟诊AD的常规检查。（专家共识）

推荐意见2：CSF Aβ42水平可用于诊断AD。（1A）

推荐意见3：可使用多种CSF标志物联合用于AD诊断，诊断性能优于单个CSF标志物。CSF Aβ42/40比值、Aβ42/p-tau181比值诊断AD的性能优于Aβ42。（1A）

推荐意见4：CSF Aβ42/38比值可用于诊断AD，诊断性能优于Aβ42。（2B）

推荐意见5：CSF p-tau181、p-tau217、p-tau231、p-tau217%可用于诊断AD。（1A）

推荐意见6：CSF NfL、GFAP等非AD特异性标志物提示脑内神经变性或炎症等病理改变，反映AD病程进展严重程度，不能单独用于诊断AD。（1A）

CSF标志物用于AD筛查

推荐意见7：CSF Aβ42、Aβ42/40比值、Aβ42/p-tau181、Aβ42/t‐tau和p-tau水平在AD临床前期出现变化，可以用于AD高危人群的早期筛查。（1A）

推荐意见8：CSF样本需要通过腰椎穿刺术采集，不适用于大规模社区筛查。（专家共识）

血液标志物用于AD诊断

相对于CSF，血液生物标志物具有采集方便、适合大规模筛查和长期监测等优势，因而近年来受到越来越广泛的关注。血液标志物检测方法：目前，血液蛋白标志物的检测技术已从ELISA发展为灵敏度更高的Simoa、ECLIA、免疫沉淀-质谱联用法（immunoprecipitation-mass spectrometry，IP-MS）等。其中，Simoa和IP-MS技术具有最高的灵敏度和特异度。

推荐意见9：可谨慎使用基于高灵敏度检测方法的血液生物标志物辅助诊断AD，但结果应尽可能由CSF检测或PET成像进一步证实。（专家共识）

推荐意见10：单独的血浆Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217，以及血浆Aβ42/40比值联合p-tau181或p-tau217可以用于诊断AD。（1B）

推荐意见11：血液标志物与AD危险因素、年龄、性别、APOE基因型和神经心理测评等临床信息联合使用，有助于提高AD的诊断性能，但具有边缘效应。（2B）

血液标志物用于AD筛查

体液标志物用于AD分期

推荐意见14：CSF Aβ42/40比值、Aβ42、p-tau和t-tau可以用于ATN分期。（1A）

体液标志物应用于预测疾病进展

推荐意见17：CSF Aβ42/40比值对于10年及以上发生AD源性认知障碍的风险具有一定的预测价值，p-tau可用于评估10年内发生认知障碍的风险，而Aβ42/p-tau比值可以评估近期风险和远期风险。（2B）

推荐意见18：血浆p-tau181、p-tau217、Aβ42/40 比值可以预测AD进展风险。（1B）

推荐意见19：血液miRNA标志物组合可以用于预测AD进展。（2B）

其他体液标志物研究现状

唾液、泪液和尿液作为潜在AD生物标志物的研究受到越来越多的关注。这些体液的采集相比于CSF和血液更为简单、无创，在大规模筛查中具有潜在的推广价值，但相关研究仍处于早期探索阶段。

在唾液方面，研究发现不同队列中Aβ和p-tau等核心标志物在唾液中的含量存在差异，但现阶段尚无法作为AD诊断的可靠生物标志物。唾液中的乳铁蛋白和外泌体miRNA等可能成为AD生物标志物，但仍需进一步研究。唾液样本也可用于APOE基因型检测。在泪液方面，一种真核细胞翻译起始因子（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E）和miRNA等也可能作为AD的生物标志物，但由于可获得的泪液量较少，其对AD的诊断价值仍需进一步验证。在尿液方面，甲醛代谢异常是年龄相关认知障碍的重要特征之一，尿液中的甲醛和甲酸升高是潜在的AD生物标志物。AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）是AD患者大脑中过表达的一种cDNA ，其在尿液中的水平与AD的病程呈现正相关趋势，但其具体的分界值尚需进一步研究确定。目前已有AD7c-NTP检测试剂盒获得国家药品监督管理局批准，用于AD临床早期筛查以及AD高风险人群的筛查。

参考文献

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心,中国神经科学学会,衰老标志物联合体,等. 阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）[J]. 中华医学杂志,2024,104(35)：3292-3306.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240523-01174.

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