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资料与方法

本共识作为浙江中医药大学承担的国家重点研发计划“类风湿性关节炎中医分期防治方案的优化及循证评价研究”的课题安排内容之一，由兰州大学健康数据科学研究院指南与标准研究中心、中华医学会杂志社指南与标准研究中心、兰州大学GRADE（grades of recommendations assessment development and evaluation）中心、兰州大学循证医学中心负责制订。共识启动时间为2018年12月，定稿时间为2022年7月。本共识的制订方法和流程主要基于2014年《世界卫生组织指南制订手册》，以及2022年《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》。并依据指南研究与评价工具（appraisal of guidelines research and evaluation，AGREE Ⅱ）和卫生保健实践指南的报告条目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）的具体要求进行制订和报告共识全文。

1.共识制订工作组的组建 本共识制订工作组包括指导委员会、秘书组、证据评价组、共识专家组和专家评审组。

指导委员会：由2名资深临床专家和方法学家组成。主要职责为：①成立其他工作组；②批准共识计划书；③监督共识制订过程；④审定共识全文；⑤提供共识制订必要的咨询和指导。

秘书组：由6名工作人员构成，主要职责为：①起草共识计划书；②开展临床问题的调研；③组织推荐意见共识会议；④详细记录共识制订的整个过程；⑤撰写共识初稿；⑥共识投稿；⑦协调其他工作组的工作。

证据评价组：由14名指南方法学家和循证医学专家构成。主要职责为：①协助确定共识范围及优先的临床问题；②针对本共识拟解决的临床问题进行证据的检索、评价、合成与分级；③制作证据总结表和初拟推荐意见；④与秘书组合作撰写共识初稿；⑤提供必要的其他方法学支持。

共识专家组：由24名风湿免疫科、中医学、影像科、药学等多学科专家构成，主要职责为：①确定共识范围及优先的临床问题；②通过德尔菲法对推荐意见进行投票和达成共识；③审定共识全文初稿和终稿。

专家评审组：由2名不参与共识制订的相关学科专家构成，职责为对共识初稿进行阅读并反馈意见。

2.指南计划书与注册 本共识已在国际实践指南注册平台（International Practice Guidelines Registry Platform http://www.guidelines-registry.org）进行注册（注册号为IPGRP-2020CN196）。

3.利益冲突声明与管理 本共识工作组全体成员分别于临床问题调研、证据评价与分级、推荐意见共识及共识外审阶段填写利益声明表，声明近3年相关的经济利益冲突与学术利益冲突。收集汇总后经秘书组讨论判定，若专家成员声明的利益关系对共识内容构成利益冲突，则根据其严重程度进行管理。

4.使用者与目标人群 本共识供各级医疗机构中医、风湿、药学相关的专业人员使用。共识推荐意见的目标人群为RA高危人群。

5.共识范围及优先临床问题的确定 证据评价组首先对RA临床实践指南进行系统检索，确定纳入指南的推荐意见是否涉及RA前状态；然后系统检索RA前状态相关文献，最终遴选出本共识所涉及的7个临床问题，主要包括RA前状态诊断评估和相关患者教育。

6.证据检索与筛选 检索的数据库有：①检索MEDLINE、The Cochrane Library、Epistemonikos、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI）；②检索英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、苏格兰校际指南网络（SIGN）、美国风湿病学会（ACR）、EULAR及亚太风湿病学学会联盟（APLAR）等多个国际风湿病领域的学术组织等官方网站，主要检索RA相关指南；③补充检索谷歌学术、UpToDate、DynaMed等其他网站，同时追溯纳入文献的参考文献列表。所有类型文献的检索时间均为建库至2019年12月31日，发表语言限定中英文。

7.文献筛选 完成证据检索后，由两名证据评价组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入RA前状态相关的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。

8.证据评价与分级 证据评价组使用GRADE方法对每个临床问题的证据体质量和推荐强度进行分级，见表1。

9.推荐意见的形成 基于证据评价组提供的证据汇总表，同时考虑中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊后，初步拟定了22条推荐意见。经一轮德尔菲调研和专家反馈，合并相关推荐意见后，共10条推荐意见达成共识（共识率>70%），2条共识率≤50%的推荐意见考虑删除，新增3条推荐意见。剩余的10条推荐意见和增加的3条推荐意见进行了第二轮德尔菲调研，4条推荐意见达成共识（共识率>70%），1条共识率≤50%的推荐意见考虑删除，两轮共计14条推荐意见达成共识。

10.共识的撰写与外审 推荐意见达成共识后，工作组参考国际指南报告规范RIGHT完成共识初稿的撰写，并提交专家评审组进行审阅，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成共识终稿。

11.共识推广与实施 本共识发布后，发起单位联合通过以下方式对共识进行推广与实施：①结合线上和线下的学术会议介绍和解读共识；②有计划地在全国范围内组织中医、风湿、药学等相关领域的医务工作者学习共识相关内容及正确使用的步骤方法；③通过微信或其他途径传播共识。

12.更新 计划在未来3-5年内，根据新出现的证据，以及工作组成员和使用者的反馈意见，按照国际指南更新方法和流程进行更新。

结果

1.推荐意见汇总 围绕7个临床问题，形成14条推荐意见，见表2。

2. 各临床问题的推荐依据

2.1 临床问题1的推荐依据 RA患者的FDR较正常人群有更高的风险出现RA相关标志物及症状。2020年，1项横断面研究（335例）显示，FDR中风湿性局部疼痛综合征的患病率较高（41%）。2017年，1项横断面研究（289例）显示，FDR中miRNA表达有系统性改变。2013年，1项横断面研究（158例）显示，FDR的抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性率高于正常对照组（48% vs. 10%）。2009年，1项队列研究（1 058例）显示，55%的FDR具有≥1个相同的共享抗原决定簇，20%的FDR具有≥1个相同的PTPN22多态性，16%的FDR的RF或抗CCP抗体阳性，说明了遗传危险因素和RA相关自身抗体的相关性。2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟联合制定的RA分类标准中评分<6分的UA患者将来有可能转化为RA；需定期筛查。

2.2 临床问题2的推荐依据 肥胖、大量饮酒和吸烟均为RA的危险因素。2017年，1项巢式病例对照研究（1 033例）显示，≥2种ACPA亚型阳性、BMI≥25 kg/m2的女性转化为RA的中位时间最短（45个月，四分位距[17.5，72.5]），＜2种ACPA亚型阳性、BMI<25 kg/m2的女性转化为RA的中位时间最长（125个月，四分位距[72.0，161.0]），提示BMI升高或肥胖可增加RA风险。2010年，1项队列研究（174例）显示，RA前状态患者饮酒量与包括白细胞介素-6和可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅱ在内的炎症标志物之间存在关联。2015年，1项巢式病例对照研究（412例）显示，既往吸烟史与α烯醇化酶抗体（OR=4.06，95%CI [1.0 2，16 . 2 0]）和纤维蛋白原肽 抗体（OR= 4. 2 4，95%CI[1.20，14.96]）水平升高和后期发展为RA（OR=2.48，95%CI[1.27，4.84]）有关。2021年，1项回顾性研究[40]（241例）显示，工作环境潮湿人群RA患病率较正常环境人群高（73.5% vs. 29.0%，P<0.01）。有动物研究（n=20）显示，寒冷刺激使小鼠后爪组织体积显著增加（P<0.05）；趾间关节、跖趾关节、踝关节HE染色显示寒冷刺激后，小鼠关节组织水肿，轻度炎症浸润、滑膜增生。上述两项研究虽提示RA发病与寒冷潮湿相关，但证据质量极低，暂无高质量前瞻性研究证实其因果关系，但经综合考虑，建议尽量避免寒冷潮湿环境或在相应的环境中做好保护措施。建议RA前状态患者对这些危险因素进行控制，以降低RA的发病风险。

2.3 临床问题3的推荐依据 目前RA前状态诊断特异度较高的分子标志物有抗CCP抗体、AKA、RF、APF。2013年，1项回顾性队列研究（218例）显示，抗CCP抗体的曲线下面积高于IgM-RF（0.68 vs. 0.60），两种抗体联合检测的效果显著高于单个抗体（P<0.001）。2012年，1项队列研究（106例）显示，抗CCP抗体、AKA、RA33、抗CCP+AKA、抗CCP+RA33、AKA联合RA33、抗CCP联合AKA和RA33预测UA向RA转化的敏感度分别为74.3%、37.1%、31.4%、5.7%、8.6%、5.7%、2.9%；特异度分别为90.6%、93.3%、92.3%、100.0%、100.0%、100.0%、100.0%；3种抗体联合检测对UA向RA转化有良好的预测价值。2012年，1项队列研究（80例）显示，RF、AKA、抗CCP抗体、APF 4种抗体均阳性的UA患者转化为RA的阳性率为99%。通过联合检测4种自身抗体，可提高RA的早期检出率；自身抗体水平越高，UA越容易发展为RA。2010年，1项队列研究（376例）显示，对于UA转化为RA，单独检测IgM-RF的敏感度为28%，特异度为95%，单独检测抗CCP抗体敏感度为30%，特异度95%，联合检测抗CCP抗体和IgM-RF均阳性的敏感度为37%，特异度为92%。联合检测抗CCP抗体和IgM-RF对UA向RA转化有良好的预测价值。通过检测抗CCP抗体、AKA、RF和APF等抗体，可以评估RA前状态转化为RA的风险，有利于对RA的预防。

2.4 临床问题4的推荐依据 目前对于RA前状态预测的影像学方法主要为MRI扫描和超声检查。

2017年，1项巢式病例对照研究（210例）显示，MRI联合血清学指标预测UA患者转化为RA的准确率高达97.4%，远高于单一指标。另有1项巢式病例对照研究（67例）显示，MRI检查UA患者的最大强化斜率曲线下面积为0.977、最佳诊断分界点29.84、敏感度94.3%、特异度93.7%。2010年，1项队列研究（17例）显示，全身关节的MRI表现与关节肿胀、压痛一致（P<0.0001），早期RA全身关节的MRI检查在图像质量方面可行，并与临床检查结果一致，MRI对滑膜炎阳性关节的显示可能比临床检查更敏感。2018年，1篇关于超声诊断RA滑膜炎准确性的Meta分析（442例）显示，超声对腕关节、掌指关节、近端指间关节和膝关节的敏感性和特异性的总估计值分别为0.73（95%CI[0.51，0.87]）/0.78（95%CI[0.46，0.94]）、0.6 4（95%CI[0.43，0.81]）/0.93（95%CI[0.88，0.97]）、0.71（95%CI[0.33，0.93]）/0.94（95%CI[0.89，0.97]）和0.91（95%CI[0.56，0.99]）/0.60（95%CI[0.20，0.90]），是检测手腕和手指关节滑膜炎有效和可重复的技术，可用于RA早期滑膜炎的筛查。

2.5 临床问题5的推荐依据 抗CCP抗体在预测RA前状态进展为RA的过程中至关 重要。2010年，1项前瞻性队列研究（147例）显示，有非特异性肌肉骨骼（non-specific musculoskeletal，MSK）症状且抗CCP抗体阳性患者（100例），经过19.8个月（中位数）随访后，86%（43/50）患者满足2010年ACR/EULAR对RA的诊断标准。2018年，1篇系统评价显示，抗CCP抗体与RF双阳性对RA前状态进展为RA的预测特异性为97.6%-100.0%，敏感性为21.5%-35.5%，AUC 0.608-0.665，阳性似然比14.6-44.3，阴性似然比0.7-0.8，OR=36，95%CI[10，129]。因此将 抗CCP抗体检测列入RA前状态的诊断过程。

诊断步骤（图1）：RA前状态疑似者先通过表3进行诊断。表3是2017年EULAR对疑似进展为RA的关节痛的诊断标准，符合该标准项目数≥5条时特异度为100%，即若诊断对象符合项目数≥5条则可诊断为RA前状态；若符合表3条目数＜5条，且抗CCP抗体阳性者使用表4进行诊断。表4是修订后的2010年ACR/EULAR的RA诊断标准。当诊断对象既满足表4中的项目1，又满足项目2总评分≤5分时，则可诊断为RA前状态。否则，诊断对象排除RA前状态。

2.6 临床问题6的推荐依据 2010年，1项自身前后对照研究（39例）显示，白芍总苷治疗UA患者1年后疗效明显，不良反应小。2019年，1项前瞻性队列研究（113 366例）显示，增加体育活动的累积平均总小时数可降低罹患RA风险（每周锻炼时间>7 h，HR=0.67，95%CI[0.47，0.98]；2015年，1项前瞻性队列研究（30 112例）显示，与每天骑自行车/步行<20 min、或每周锻炼时间<1 h的女性比较，每天骑自行车/步行40-60 min、每周锻炼时间2-3 h的妇女RA患病率显著下降（RR=0.65，95% CI[0.43，0.96]）。

2.7 临床问题7的推荐依据 RA前状态患者对RA的认知不足，需要进行健康教育。2篇关于RA前状态患者意愿调查及教育的研究均显示，RA前状态患者愿意接受健康教育。2020年，1项横断面研究（34例）显示，RA标志物阳性、无任何炎症性关节疾病个体希望有更好的预防策略，并愿意采取预防措施。2010年，1项RCT研究（238例）显示，基于网站（http://www.yourdiseaserisk.wustl.edu）的RA前状态风险教育工具较讲座效果更好（OR=4.7，95%CI[1.5，14.4]）。对此，可加强对RA前状态患者的教育，普及RA相关知识，做到“早发现、早预防、早治疗”。

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