中枢神经精神狼疮（central neuropsychological lupus erythematosus，cNPSLE）是由系统性红斑狼疮（SLE）导致的一系列中枢神经系统异常，严重威胁人们的健康。为进一步提高中国成人cNPSLE的诊断与治疗水平，促进疾病诊治的规范化，由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC-DID）、中华医学会风湿病学分会、风湿免疫病学教育部重点实验室、中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）联合发起，对10个cNPSLE诊治中的重要临床问题，基于最新的循证医学证据及专家意见，结合我国临床实际，制定了中国成人cNPSLE临床实践专家共识。

采用GRADE（grading of recommendations assessment，development and evaluation）证据质量分级系统对证据和推荐意见进行分级，见表1。对于部分无证据支持的临床问题，依据专家临床经验，形成基于专家共识的推荐意见，即良好实践主张（good practice statement，GPS）。

问题1：cNPSLE包括哪些临床表现？

推荐意见1：根据1999年ACR对NPSLE的命名和定义，NPSLE主要有12种中枢神经系统（CNS）的临床表现，分为弥漫性和局灶性两大类（1A）。

1999年ACR提出12种cNPSLE表现，分为弥漫性和局灶性两大类。其中弥漫性包括急性意识混乱、认知功能障碍、精神病、焦虑症和情绪障碍；局灶性则包括脑血管病、癫痫、脱髓鞘综合征、脊髓病、无菌性脑膜炎、头痛（包括偏头痛和良性颅内高压）和运动障碍（如舞蹈病）。以上表现考虑为cNPSLE的前提是其归因于SLE疾病本身活动。

多个系统性综述和Meta分析显示，cNPSLE的最常见表现是认知功能障碍，但轻度的认知障碍常被忽略。如果去除轻度认知障碍，发病率较高的是脑血管病和癫痫发作（5%~15%）；其次是严重的认知功能障碍、急性意识混乱和精神病（1%~5%）；其余临床表现罕见（<1%）。

急性意识混乱是弥漫性表现的较严重类型，特点为急性发作，注意力显著下降，并伴有认知、情绪、情感和/或行为的障碍。局灶性表现中的脑血管病（血栓性/栓塞性脑血管病占该类型的80%以上）和复发性癫痫预后较差。狼疮性精神病的重要特征是妄想或幻觉，但预后较好。大剂量激素治疗可诱发精神异常，其主要表现为情绪障碍（93%），伴随激素减量而缓解。

部分视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和可逆性后部脑病综合征可能为SLE的CNS表现，需明确病因后确定是否归类为cNPSLE。

问题2：当SLE患者出现CNS症状，如何通过实验室检查辅助诊断和鉴别诊断

推荐意见2：脑脊液及血清学检查对于诊断cNPSLE的特异性有限，需要结合临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗结局而定（2B）；脑脊液常规及病原学检测对CNS感染的鉴别诊断有重要作用（1B）；血清中抗磷脂抗体（aPL）、抗核糖体P抗体、抗神经成分抗体阳性对cNPSLE诊断有利（1B）；血清或脑脊液中抗水通道蛋白4（AQP4）、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性需警惕神经脱髓鞘病变（2B）。

SLE患者的CNS症状可能由多种原因引起，故cNPSLE的诊断需要结合临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗结局最终确定。

大型队列研究及Meta分析结果均显示：脑脊液检查对鉴别cNPSLE与CNS感染有一定帮助。cNPSLE患者脑脊液常规检测白细胞通常无升高或轻度升高，且以单个核细胞为主，蛋白质增高，氯化物和葡萄糖多正常或轻度降低；而CNS细菌感染患者脑脊液通常多核白细胞增多，葡萄糖显著降低，部分患者可在脑脊液中检测到病原体。血清及脑脊液多重聚合酶链反应（PCR）与宏基因组测序可显著提高CNS感染诊断的灵敏度，但特异度不高，需要紧密结合临床实际应用。一项西班牙的前瞻队列研究提示，近一半的CNS病毒感染患者脑脊液和血清病原学PCR及相关感染抗体检测均阴性。

cNPSLE患者血清或脑脊液中存在数十种针对神经元表面及胞质、星型胶质细胞表面蛋白、寡突细胞表面糖蛋白、细胞因子及补体的抗体。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是谷氨酸的离子型受体，对维持海马正常功能至关重要。约20%的NPSLE患者血清存在NMDAR亚单位NR2A/B的抗体，且该抗体与双链DNA（ds-DNA）存在交叉反应并导致其海马功能障碍；抗γ-氨基丁酸受体（GABAR）抗体常导致难治性癫痫；血清抗AQP4抗体阳性者常伴发视神经脊髓炎；而血清抗MOG抗体阳性者可伴发急性播散性脑脊髓炎。

与非神经系统受累的SLE患者相比，cNPSLE患者脑脊液中IL-6水平显著升高。此外，多个研究提示血清抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物与cNPSLE患者中的脑血管事件存在显著相关性。血清抗核糖体P抗体可能与精神病、癫痫发作、情绪障碍等存在一定相关性。

问题3：如何选择影像学工具辅助诊断cNPSLE

推荐意见3：根据SLE神经精神表现类型及检查设备的可及性，选择不同的影像学工具（GPS）。颅脑CT、脑电图、传统的MRI、正电子发射计算机体层显像（PET/CT）及单光子发射计算机断层显像（SPECT）均可用于神经系统结构和功能的评估（2C）。建议首选传统的MRI技术来辅助诊断cNPSLE（2B）。选择脑电图对SLE癫痫发作患者进行评估（2C）。

颅脑CT可发现29%~59%患者的梗死、钙化和脑实质萎缩，但对弥漫性神经心理综合征、脱髓鞘、脊髓炎和血管炎不敏感。传统MRI（T 1/T 2加权成像、流体衰减反演恢复序列（Flair）、弥散加权成像（DWI）和钆增强T 1加权序列是诊断cNPSLE的首选影像学技术，对脑梗死、脑出血、脑膜和脊髓病变等敏感，有助于排除颅内感染性疾病，也可监测治疗反应。合并静脉窦血栓时，磁共振静脉血管成像（MRV）是其诊断的金标准。

一项大型多中心队列研究发现59.3%的NPSLE患者脑MRI存在异常，其中小血管病变（SVD）最常见，其次是大血管病变和炎性病变；SVD常见为T 2加权白质高强度信号（WMH）、脑萎缩及微出血等，WMH常位于额顶叶区皮质下和脑室周围多灶性改变，但缺乏特异性。其他病变还包括侧脑室扩张，少见脑钙质沉着。一项前瞻性队列研究显示，以MRI评价的cNPSLE患者WMH体积大于非cNPSLE患者；以炎性特征为表现的cNPSLE患者脑总体积、脑白质体积均低于缺血性患者。

当常规MRI不能满足临床需求时，可进行高级神经影像学检查，包括磁化传递成像（MTI）、磁共振波谱成像（MRS） 、扩散张量成像（DTI）、动态对比增强MRI、动态磁敏感对比增强、动脉自旋标记和放射性核素脑扫描（SPECT或PET/CT） 。

脑电图是SLE癫痫发作的基础工具。局灶性癫痫样放电提示缺血性病灶，弥漫性无序活动提示炎症。典型癫痫样模式通常在颞侧，可预测癫痫复发，有助于指导抗癫痫药物的使用。

问题4：如何评估cNPSLE的疾病活动度

推荐意见4：应结合患者的临床症状、体征、实验室和影像学检查对cNPSLE的病情进行综合评估（GPS）。建议使用英岛狼疮评定组指数（BILAG-2004）神经系统指数结合狼疮活动度快速评估（LFA-REAL）的视觉模拟量表（VAS）对cNPSLE的疾病活动度进行评估（2C）。

SLEDAI-2000、欧洲共识狼疮活动测量（ECLAM）、SLE活动测定（SLAM）、BILAG-2004等均是SLE整体疾病活动度评估的重要工具，其中BILAG-2004还可用于评估单个器官/系统的疾病活动度。目前，已有多个临床试验应用BILAG-2004评估SLE患者神经精神疾病活动度。

BILAG-2004量表评估由SLE引起的近4周内9个器官/系统（包括神经精神系统）的疾病活动度，以及评估该系统病情与前4周相比的变化情况（1=改善，2=不变，3=恶化，4=新发）。其中，CNS-BILAG-2004指数根据CNS的不同表现分为A、B、C、D、E共5个等级（ 表2 ），并按等级赋分（A=12，B=8，C=1，D=0，E=0）。

问题5：cNPSLE的治疗原则和治疗目标是什么

推荐意见5：cNPSLE的治疗原则为早期、多学科和个性化的管理，制定合理的免疫抑制治疗及抗血小板/抗凝治疗方案，定期随访（GPS）。cNPSLE治疗的短期目标为控制病情，实现临床缓解或低疾病活动度；长期目标为预防复发和中枢神经系统损伤，改善预后和提高生活质量（GPS）。

cNPSLE神经精神表现及混杂因素复杂，临床上早期诊断及治疗仍具有挑战。鉴于cNPSLE病理生理机制的异质性，治疗策略应依据不同机制进行分类处理。

对于SLE引起的活动性、炎症性神经精神疾病应首选糖皮质激素（GC）或联合免疫抑制剂进行治疗。对于重症或难治性患者，推荐采用生物制剂、血浆置换及静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）治疗。与aPLs相关的cNPSLE，特别是血栓性脑血管疾病，应实施抗血小板和/或抗凝治疗，以减少血栓事件的发生。

在治疗活动性cNPSLE时，倡导由风湿免疫科医师主导的多学科协作诊疗模式，及时控制病情、诱导缓解及减少神经系统损伤。在长期管理中，通过定期随访与监测，适时调整治疗方案，以确保患者长期维持缓解状态，提高生存率和生活质量，实现cNPSLE治疗的长期目标。

问题6：如何对活动性cNPSLE进行诱导缓解治疗

推荐意见6：对于活动性cNPSLE，推荐使用GC联合免疫抑制剂治疗（1A）。对于轻、中度cNPSLE，建议中等至足量GC治疗，免疫抑制剂可考虑应用吗替麦考酚酯（MMF）（2B）。对于重度cNPSLE，建议优先使用大剂量甲泼尼龙（MP）冲击联合环磷酰胺（CTX）治疗（1B）；难治性cNPSLE可考虑应用利妥昔单抗（2B）、IVIG（2C）及血浆置换（2C）。

活动性cNPSLE的诱导治疗遵循GC联合免疫抑制剂的策略。一项RCT研究显示，静脉注射MP后序贯口服GC联合静脉注射CTX（0.75 g/m 2，每月1次）疗效优于单用GC治疗。

轻、中度cNPSLE（如轻度认知功能障碍等），推荐使用20 mg/d泼尼松口服，根据病情可适当增加剂量，最高不超过1 mg·kg -1·d -1。对于重度cNPSLE（如脊髓病、急性意识混乱、癫痫持续状态等），推荐早期大剂量MP冲击治疗（MP 1 000 mg每日1次静脉滴注，连用3~5 d）。多项非对照研究及系统综述均报道，利妥昔单抗治疗难治或重度NPSLE有效果，常用方案为间隔2周静脉注射1 000 mg（2次）或每周静脉注射375 mg/m 2（4次）。

CTX和MMF是cNPSLE诱导缓解期的常用药物。一项比较MMF和静脉注射CTX的RCT研究事后分析显示，2种药物治疗对于cNPSLE患者均有缓解效果，差异无统计学意义。考虑到钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）潜在的神经毒性，在cNPSLE的鉴别诊断及治疗中应给予充分关注。

病例报告研究显示，贝利尤单抗治疗NPSLE可能有效且安全，但对其复发无明确保护作用。目前关于泰它西普和阿尼鲁单抗在cNPSLE中的作用尚缺乏确切的证据。

虽然有研究报告了鞘内注射地塞米松（DXM）及甲氨蝶呤（MTX）可提高临床缓解率（88.9%和91.7%），并与高生存率及低复发率相关，但由于MTX对敏感个体具有神经毒性，DXM单独鞘内注射更为安全。部分观察性研究及病例报告研究显示，血浆置换、IVIG可能对cNPSLE临床缓解起到一定作用，可作为难治性或重度cNPSLE的联合治疗。

问题7：如何对缓解期或低疾病活动度的cNPSLE进行维持治疗

推荐意见7：当cNPSLE病情达到缓解后，推荐在免疫抑制剂[MMF、硫唑嘌呤（AZA）等]维持下，GC逐渐减量，建议尽可能降至维持剂量≤5 mg/d泼尼松或等效剂量的其他GC（1B）。

一项观察性研究显示，NPSLE患者在GC联合MMF诱导缓解基础上，GC逐渐减量，1年时泼尼松维持剂量为5~10 mg/d，应答率从3个月时的53.22%上升到96.15% 。另一项针对cNPSLE的长期（86±51）周开放性研究中，经GC及CTX诱导缓解治疗后，GC逐渐减量至泼尼松5~10 mg/d，联合AZA维持治疗，所有患者对此疗法均有应答，平均应答时间为（44±28）d，观察周期内复发率仅为8%（1/13）。以上研究提示，MMF或AZA联合小剂量GC是cNPSLE维持期治疗的有效选择。

一项关于SLE停用激素后复发情况的Meta分析纳入了17项研究，分析SLE患者激素停药后器官受累情况。所纳入的382例患者中有36例患者出现神经系统受累，发病率为9.42%。与GC继续治疗相比，GC停药虽未增加NPSLE的发病风险，但对于既往已患NPSLE患者完全停用GC仍有争议。

此外，观察性研究发现抗疟治疗是SLE患者神经系统受累，尤其是癫痫发作的保护性因素，也是SLE停药复发和死亡的保护性因素，在无禁忌的情况下，建议所有缓解期cNPSLE患者使用羟氯喹。不同研究关于HCQ减量或停药的数据结果不一致，故缓解期患者是否减少HCQ剂量应根据个体情况而定。

问题8：aPL阳性cNPSLE患者的抗栓处理原则是什么

推荐意见8：对于aPL阳性的cNPSLE患者，建议抗血小板治疗，以降低血栓事件的发生风险（1B）。当存在血栓性脑血管疾病相关表现时，建议应用标准强度维生素K拮抗剂[目标国际标准比值（INR）2.0~3.0]治疗（1B）。

前瞻性队列研究显示，狼疮抗凝物是SLE患者血栓形成最重要的危险因素。多项研究显示，同种aPL中IgG型抗体阳性患者血栓形成风险最高。目前缺乏针对aPL阳性NPSLE患者抗血小板和抗凝治疗的高质量研究证据。多个国际指南均推荐当NPSLE表现与aPL有关时，特别是在血栓性脑血管病时，需要抗血小板和/或抗凝治疗。

前瞻性队列研究及荟萃分析显示，低剂量阿司匹林（LDA，100 mg/d）可使aPL阳性SLE患者发生血栓的风险明显降低，且无严重出血事件。另有一项在aPL阳性患者中进行的为期5年的RCT研究显示，LDA与LDA联合低强度华法林治疗相比，血栓发生率差异无统计学意义，但华法林的安全性和耐受性较差。综上，抗血小板对于持续中或高滴度aPL阳性的cNPSLE血栓形成可能具有一级预防作用。

在aPL阳性SLE脑血管病患者的二级预防方面，应考虑应用标准强度维生素K拮抗剂（VKA，目标INR 2.0~3.0）治疗。一项针对SLE相关APS的回顾性队列研究报告了单用华法林治疗的血栓复发率（30.6%）明显低于单用LDA治疗的患者（57.1%）。两项针对APS患者的RCT研究发现，高强度华法林治疗（目标INR 3.1~4.5）在预防复发性血栓事件方面并不优于标准强度治疗（目标INR 2.0~3.0），且出血的风险更高。

在标准强度VKA治疗时发生复发性动、静脉血栓形成的APS患者，可以考虑提高INR目标至3.0~4.0，或联合LDA或改用低分子肝素。几项针对抗磷脂综合征（APS）的RCT研究发现，与华法林相比，应用新型口服抗凝药患者发生动脉血栓形成事件的风险更高。

一项前瞻性研究显示，停用抗凝治疗显著增加aPL阳性患者血栓复发的风险。国际指南推荐对于低风险分层（中低滴度、单一类型和非持续性aPL阳性）并有可逆性因素的APS患者，抗凝治疗时间为3~6个月，对于高风险分层（多次、多种类或持续高滴度aPL阳性）或没有可逆性因素的患者应长期抗凝治疗。以上结果对aPL阳性的cNPSLE患者抗栓治疗具有借鉴作用。

问题9：如何对cNPSLE常见神经精神症状进行对症治疗

推荐意见9：频繁癫痫发作的cNPSLE患者可考虑长期抗癫痫治疗（2D）；伴明显情绪障碍和精神症状的患者可考虑抗焦虑、抗抑郁和抗精神病药物及心理治疗（2D）；奥氮平、利培酮和阿立哌唑常用于治疗SLE患者的偏执妄想或视听幻觉（2D）。

cNPSLE患者单次或不频繁的癫痫发作不需要抗癫痫治疗。存在以下特征则考虑抗癫痫治疗：≥2次间隔至少24 h的非诱发性发作；严重脑损伤；与发作有关的颅脑MRI结构性异常；局灶性神经系统体征；部分性发作和癫痫样脑电图。治疗首选丙戊酸，初始推荐口服丙戊酸钠缓释片10~15 mg·kg -1·d -1，随后递增至20~30 mg·kg -1·d -1；拉莫三嗪或左乙拉西坦可作为替代治疗。终止癫痫持续状态发作，首选地西泮10~20 mg静脉缓慢推注，之后可序贯80~100 mg静脉滴注（12 h）。替代治疗可考虑使用氯硝西泮、苯巴比妥、丙戊酸或左乙拉西坦。

焦虑及抑郁的一线药物包括艾司西酞普兰（10 mg/d）、帕罗西汀（20 mg/d）和度洛西汀（40~60 mg/d）。在狼疮相关的精神病的治疗中，奥氮平、利培酮和阿立哌唑常用于治疗SLE患者的偏执妄想或视听幻觉。另有前瞻性研究显示，进行6个月的心理干预后，SLE患者的焦虑及抑郁症状均得到良好改善。

问题10：SLE相关横贯性脊髓炎的处理原则是什么

推荐意见10：对于活动性SLE相关横贯性脊髓炎患者，建议大剂量GC冲击治疗（1A）；免疫抑制剂首选CTX（1B），无法耐受CTX者可选择MMF（2B）；当横贯性脊髓炎为NMOSD的脊髓表现时，可优先考虑使用利妥昔单抗（2C）；鞘内注射DXM和MTX可作为有效的补充治疗方法（2C）；重症或难治性的患者，可考虑使用利妥昔单抗、IVIG和血浆置换（2C）。

SLE相关脊髓炎患者中21%~48%合并NMOSD ，20%~60%患者aPL阳性，故在开启治疗前建议筛查AQP4及aPL，并且充分除外感染。

横贯性脊髓炎5年内复发率可达36%，预后不良的高危因素包括长节段脊髓病变、严重肌力下降或括约肌功能障碍。目前治疗首选静脉GC冲击治疗（MP 1 000 mg每日1次静脉滴注，连用3~5 d）序贯泼尼松0.5~1.0 mg·kg -1·d -1或等效剂量的其他GC。对于预后不良高危患者，起病早期（前2周）进行GC冲击治疗，可显著改善预后。免疫抑制剂建议首选静脉CTX，可有效降低疾病的复发。若患者无法耐受CTX，可选择MMF。当横贯性脊髓炎为NMOSD的脊髓表现时，应用萨特利珠单抗（IL-6R拮抗剂）、利妥昔单抗、伊奈利珠单抗（CD19单抗）或依库珠单抗（补体C5抑制剂）可显著降低疾病复发率。

此外，有研究显示鞘内注射DXM及MTX可以明显改善预后，尤其是对于脑脊液中蛋白质水平升高的患者，但仍需充分考虑MTX潜在的神经毒性。对于难治性的患者，可以考虑使用利妥昔单抗或血浆置换。重症SLE相关横贯性脊髓炎患者应用IVIG联合治疗可有效减轻症状。

cNPSLE是我国SLE患者预后不良的重要因素之一，早期诊断、规范治疗是改善患者长期预后和提高生存率的关键。本共识以循证医学证据为基础，参考了国际上已公开发表的指南和管理建议，并结合我国临床实践情况，特别是纳入了源自我国的临床研究文献证据，针对我国成人cNPSLE诊治中的问题给出推荐与建议，弥补了国际指南并不完全适应我国临床实践的不足。本共识将对提高我国cNPSLE的诊疗水平，规范临床实践起到重要的指导作用，从而使广大的cNPSLE患者获益。

参考文献