AD生物标志物价值

最近阿尔茨海默氏病协会（AA）修订的AD标准建议仅根据生物学证据来定义AD。认知正常的人存在核心1生物标志物包括PET验证的脑脊液淀粉样蛋白β和tau比值以及血浆磷酸化tau217，则可以诊断为AD，尽管AA新标准并不建议在认知正常的个体检测这些生物标志物。这就提出了生物标志物在诊断中的作用和影响问题。

这些生物标志物从根本上改变了观察和临床试验研究现状。它们经常用于检测和确认AD病理存在，特别强调淀粉样蛋白，研究疾病生物学，评估候选治疗药物的药效，并在临床试验中作为替代临床结果。与提供有关大脑病变的最终确定但静态信息的尸检不同，这些生物标志物可以对病理变化进行动态活体监测，并告知其与症状发作和进展的关系。每个生物标志物都提供了一种病理类型或一个过程信息，该过程对疾病的发展有其重要性和贡献。然而，所谓的AD核心1生物标志物单独来看不足以解释疾病发展的许多机制和相互作用。反过来，选定的tau和淀粉样蛋白生物标志物应被概念化为AD风险因素，在整个疾病过程中具有不同/特定的权重和协同作用。目前，许多其他生物标志物的潜力正在积极研究中，包括神经胶质细胞活化和神经炎症标志物，如GFAP和YKL-40；神经变性，如NfL；以及突触功能障碍和变性，如neurogranin和SNAP-25。

生物标志物在认知障碍患者中的作用

IWG提出AD常见表型包括海马型遗忘综合征、失语综合征、大脑后部皮质萎缩综合征，非常见的AD表型包括皮质基底节综合征、行为或执行功能障碍，临床表型和病理生物标志物淀粉样蛋白和tau阳性可以确定AD诊断。IWG提出的这种关联进一步细化了该疾病的“临床-生物学”特性，与Alois-Alzheimer的临床病理描述和神经病理学共识相一致。

生物标志物在认知正常人中的作用

总之，IWG方法允许识别2类不同类型的生物标志物阳性个体，这些个体具有不同的特定管理策略。

2024 IWG词典

我们鼓励使用以下术语：阿尔茨海默病患病风险的无症状者、症状前阿尔茨海默病、阿尔茨海默病。

一、阿尔茨海默病患病风险的无症状者

（1）指认知功能正常的人，由于与特定生物标志物不确定/未确定的风险，其患认知障碍的风险增加。

（2）根据目前可用的数据，生物标志物谱对应于脑淀粉样变性，要么是孤立的，要么与局限于颞叶内侧的tau蛋白病理变化或磷酸化tau（p-tau）液体生物标志物阳性有关。

（3）与生物标志物阴性个体相比，进展为认知障碍的终生风险增加，但仍远未达到临床进展的确定率。

（4）他们不应该被定义为患有AD。

二、症状前AD

（1）具有特定生物标志物模式的认知正常个体，其进展风险几乎是确定的，并且终生风险很高。

（2）与症状前相关的生物标志物示例：发生AD风险接近100%的相关基因变异：APP、PSEN1、PSEN2；唐氏综合征患者；具有APOEε4纯合子伴SORL1功能丧失（对于这些情况，年龄和父母年龄是确定其AD发病年龄时需要考虑的另一个因素）；散发性AD病理生物标志物变化（±遗传背景）与临床AD的极高终身风险相关，如Aβ-PET、tau PET阳性；未来基于人群的队列研究可能会确定不同的生物标志物特征，包括定义这一特征的其他风险因素亚组。

三、AD

（1）特定临床表现，常见临床表型：海马型遗忘综合征、失语综合征、大脑后部皮质萎缩综合征；非常见的AD表型：皮质基底节综合征、行为或执行功能障碍。

（2）脑脊液或PET病理生物标志物阳性。血浆生物标志物，如p-tau 217，可能很快就会进入常规临床检查。

（3）包括前驱期（轻度认知障碍MCI，无功能丧失）和痴呆（功能丧失）阶段。

病理生理学框架

社会影响

对于具有阿尔茨海默病病理生物标志物阳性的认知正常人是否应该被标记为无症状的高危人群或已经受到阿尔茨海默病影响的考虑不仅仅是语义上的，不同概念和语义差异背后有不同管理策略（表）。需要获得详细的个性化风险知识，并能够在临床实践中有效地传达这一点。

总之，IWG 继续倡导AD“临床-生物学”构架，如果存在已确立的临床表型，并有AD病理生物标志物（CSF/PET/血浆，淀粉样蛋白或磷酸化tau），则该个体可被诊断为AD患者。

参考文献

Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024 Dec 1;81(12):1304-1311. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.3770.