阿尔茨海默病风险因素及饮食模式：探寻大脑健康密码！
摘要 阿尔茨海默病（ AD） 是最常见的认知障碍类型，也是一种具有复杂病理和发病机制的神经退行性疾病。然而，目前该病仍缺乏有效的治疗手段，探索切实可行的防治新措施迫在眉睫。研究结果表明，干预危险因素和生活方式可降低AD的发病率并延缓疾病进展。应用地中海饮食、生酮饮食、热量限制等饮食模式可通过减少神经病理蛋白沉积、抑制神经炎症和氧化应激、增强自噬和改善突触可塑性等多种机制改善AD患者的认知功能，表明…
摘要
阿尔茨海默病（AD）是最常见的认知障碍类型，也是一种具有复杂病理和发病机制的神经退行性疾病。然而，目前该病仍缺乏有效的治疗手段，探索切实可行的防治新措施迫在眉睫。研究结果表明，干预危险因素和生活方式可降低AD的发病率并延缓疾病进展。应用地中海饮食、生酮饮食、热量限制等饮食模式可通过减少神经病理蛋白沉积、抑制神经炎症和氧化应激、增强自噬和改善突触可塑性等多种机制改善AD患者的认知功能，表明饮食干预可能是AD潜在的治疗新策略。
随着人口老龄化的进展，阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的发病率日益攀升。2018年，国际AD组织估计全球约有5 000万人罹患痴呆，预计到2050年将增加2倍，其中2/3生活在低收入和中等收入国家。我国的数据显示，截至2020年，60岁以上AD患者约有983万。AD患病人数的持续增加为全球带来了沉重的经济负担，据世界卫生组织估计，2019年全球AD社会成本高达1.3万亿美元，轻、中、重度AD患者每年的社会成本分别为16 000、27 000和36 000美元。因此，尽早诊治AD有望有效减轻家庭和社会的经济负担。
AD是最常见的认知障碍类型，其特征性病理特征为β-淀粉样蛋白（β amyloid protein，Aβ）在细胞外形成神经炎性斑和过度磷酸化tau蛋白（p-tau）在细胞内形成神经原纤维缠结，进而造成突触损伤和神经元变性。此外，神经炎症、氧化应激、血管损伤和神经递质失衡等发病机制也参与AD的发生和进展。然而，AD因其病程漫长、发病机制复杂、医疗支出昂贵、尚无治愈手段和照料负担沉重而成为本世纪亟待解决的医学难题，探索新的AD治疗措施迫在眉睫。
AD发病风险因素
AD等认知障碍疾病发病风险与多种因素有关，这些影响因素包括社会人口学因素、遗传因素、生活方式、疾病或功能障碍、环境因素共五大类。一、社会人口学因素（一）年龄和性别随着年龄增大，AD发病风险均呈指数增长；最大的危险因素是高龄（≥65岁）和携带APOEε4等位基因。女性患AD和MCI的风险较男性更高，根据2015-2018年我国全国性调查的结果，女性患AD及相关痴呆的风险是男性的1.43倍（OR=1.43，95%CI：1.31-1.56）。≥80岁的女性比男性更易患病。（二）受教育程度受教育程度较低与AD发病风险较高相关。一项基于北京市、西安市、上海市和成都市，16 921名55岁及以上的非痴呆人群的队列研究发现，与受教育程度<1年的人群相比，受教育程度为7-12年的人群发生AD风险较低，风险比（hazard ratio，HR）为0.35（95%CI：0.18-0.66）。（三）社会经济水平2018年中国老年健康影响因素跟踪调查（Chinese longitudinal healthy longevity survey，CLHLS）对我国10 556名65岁及以上老年人进行了横断面研究。该调查按经济状况分位数将人群分成五组，经济水平最高人群的MCI患病风险最低 ，为经济水平最低人群的0.58倍（OR=0.58，95%CI：0.48~0.70）。
二、遗传因素中国的一项家系调查研究显示，AD 先证者一级亲属患病率为 5.1%，高于一般人群的患病率；AD的遗传度为82.6%。一项北京的队列研究发现，AD家族史是AD发生的危险因素（OR=3.07，95%CI：1.41~6.66）。AD可分为家族性AD和散发性AD。其中家族性AD是一种罕见的AD类型，这类AD患者的发病年龄较早，通常在同一家族中有多例患者，其相关的基因突变主要为淀粉样蛋白前体（APP）基因，早老素1（PSENI）基因和早老素2（PSEN2）基因。已有多种基因被证明与散发性AD发病风险密切相关，其中最重要的是APOE基因。在我国散发性AD人群中，约有 36.2%人携带 APOEε4等位基因。在非痴呆人群中，约有16.6%-19.5%的人携带APOEε4等位基因。针对中国人群的一项荟萃分析结果表明，携带 APOEε4等位基因的人群患AD的风险是非携带者的2.85倍（OR=2.85，95%CI：2.61-3.10，P<0.001）。
三、疾病或功能障碍糖尿病、高血压、抑郁、心脑血管疾病、超重/肥胖、血脂异常、贫血、创伤性脑损伤、慢性肾脏病、慢性呼吸系统疾病、口腔疾病、听力受损、视觉障碍、步速减低与更高的AD痴呆风险有关。（一）糖尿病2018 年的一项全国性调查显示，我国成年人糖尿病患病率为 12.4%。在北京地区进行的队列调查发现，糖尿病患者发生 MCI 风险更高（HR=2.00，95%CI：1.14-3.50）。（二）高血压2018 年我国18-69 岁成年人的高血压患病率为 38.1%。基于 CHARLS 的前瞻性队列研究发现，与非高血压人群相比，高血压患者发生认知障碍的风险增加（HR=1.17，95%CI：1.10-1.24）。（三）抑郁2013-2015年的一项全国性横断面研究发现，我国抑郁症的终生患病率为3.4%，患者总数达9 500万。在我国开展的一项队列研究发现，抑郁症患者患痴呆、AD和血管性痴呆的风险增加，其中重度抑郁症患者患AD的风险是非抑郁症患者的近9倍（RR=8.92，95%CI：5.93-13.41）。（四）心脑血管疾病中国心脑血管疾病患病率处于持续上升阶段，估计2019年我国约有1 300万脑卒中患者和1139万冠心病患者。2021年在浙江省开展的一项涉及3 152例人群的横断面调查显示，在60-85岁人群中，冠心病（OR=5.65，95%CI：1.46-21.79）以及脑卒中（OR=6.48，95%CI：3.17-13.26）是AD患病的危险因素。（五）超重/肥胖《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》显示，2019年我国18岁及以上成年人超重患病率达到34.3%，肥胖患病率达到16.4%，即超过一半的人为超重或肥胖。2020 年一项荟萃分析显示，与体质指数（body mass index，BMI）处于18.5-24.9 kg/m2的人群相比，超重（BMI=25.0-29.9 kg/m2，RR=1.64，95%CI：1.23-2.18）、肥胖（BMI≥30 kg/m2，RR=2.23，95%CI：1.58-3.14）人群患AD风险均显著上升。（六）血脂异常2015 年的全国调查显示，中国成年人高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低水平高密度脂蛋白胆固醇、高水平低密度脂蛋白胆固醇患病率分别为5.8%、15.0%、24.9%、7.2%。2015-2018年的一项全国横断面研究发现，与非高脂血症人群相比，高脂血症人群患 MCI（OR=1.29，95%CI：1.21-1.37）和痴呆（OR=1.87，95%CI：1.71-2.05）的风险更高。（七）贫血中国居民慢性病及危险因素监测数据显示，2018年我国18岁及以上成年居民贫血患病率为8.7%。一项在重庆开展的横断面研究，纳入2 089例住院老年患者，其中 832例为AD患者。研究发现贫血增加认知障碍患病风险（OR=2.16，95%CI：1.76-2.65）。另一项横断面研究在中国西部三级医院开展，纳入了3 355例痴呆患者和6710例非痴呆患者。该研究发现，贫血与更高的痴呆风险相关（OR=1.20，95%CI：1.04-1.30）。
四、生活方式（一）烟草使用2022年，我国15岁及以上人群吸烟率为24.1%，其中男性吸烟率高达45.3%，女性为2.3%。一项全国横断面研究发现，在我国年龄≥60岁的老年人群中，吸烟者发生AD及相关痴呆的风险是不吸烟者的1.85倍（OR=1.85，95%CI：1.67-2.04）。2023年的荟萃分析发现，在我国年龄≥60岁的老年人群中，吸烟者发生MCI的风险是不吸烟者的1.21倍（RR=1.21，95%CI：1.10-1.34）。（二）酒精摄入中国居民营养与健康状况监测数据显示，2015-2017 年，我国18岁及以上成年居民饮酒率为43.7%，其中，男性达到64.5%，女性为23.1%；饮酒者酒精的平均摄入量为28.2 g/d，男性（30.0 g/d）高于女性（12.6 g/d）。一项纳入2 019例研究对象的队列研究发现，每日饮酒者发生AD的风险是偶尔饮酒者的1.72倍（HR=1.72，95%CI：1.07-2.75），每周饮酒（HR=1.40，95%CI：0.85-2.30）或每月饮酒者（HR=0.82，95%CI：0.50~1.33）发生AD的风险则与偶尔饮酒者差异无统计学意义。2023年的荟萃分析显示，饮酒者MCI的发病风险是非饮酒者的1.17倍 （RR=1.17， 95%CI：1.05~1.30）。（三）体力活动经常进行锻炼是 AD 及相关痴呆的保护因素。基于中国健康与养老追踪调查（China health and retirement longitudinal study，CHARLS）的研究发现，2015年我国19.3%的中老年人缺乏体力活动。2015年发表的一项基于15 589名65岁以上中国香港地区老年居民的队列研究发现，有氧运动（OR=0.81，95%CI：0.68~0.95）与 AD 及相关痴呆发病率的风险降低相关。2023年的荟萃分析显示，经常锻炼者发生MCI风险比不经常锻炼者低一半（RR=0.50，95%CI：0.42~0.59）。（四）社交活动社交活动是 AD 及相关痴呆的保护因素。CHARLS研究显示，我国老年人群社交活动水平整体呈现低活跃型的特征且社交形式比较单一，47.8%的老年人平时几乎没有社交活动，30.3%的老年人仅有一项社交活动。基于CLHLS的研究发现，社交活动是痴呆的保护因素（OR=0.71，95%CI：0.63-0.81）。子女探望也可以降低约1/5的MCI风险（HR=0.81，95%CI：0.67-0.98）。（五）认知活动基于CLHLS的研究发现，在我国高龄老人（80岁及以上）中，几乎每天参与认知活动的老年人，如打牌或打麻将（人数占比 5.9%，HR=0.70，95%CI：0.57-0.86）、阅读书籍或报纸（人数占比11.4%，HR=0.64，95%CI：0.53~0.78）的人，出现认知障碍的风险较低。2020年的一项荟萃分析综合观察性研究与随机对照试验结果，报告认知活动是AD的保护因素（RR=0.50，95%CI：0.39-0.63）。（六）睡眠根据《中国睡眠研究报告 2023》，我国居民平均每晚睡眠时长为（7.4±2.2）h，睡眠不足7 h的比例为25.9%，而每晚睡眠时长达或超过9 h的比例为18.8%。基于CHARLS研究显示，总睡眠时间和夜间睡眠时间与认知障碍风险呈U型关系，总睡眠时间为 8 h和夜间睡眠时间为 6-7 h者患认知障碍的风险最低。2021年的一项荟萃分析纳入10项原始研究报告，失眠与痴呆风险增高相关（OR=1.31，95%CI：1.14-1.50，P<0.001）。（七）膳食膳食中补充抗氧化剂、叶酸、维生素 B、维生素C和维生素E、多酚和多不饱和脂肪酸对预防AD有益，食用鱼、水果、蔬菜和饮用咖啡或咖啡因饮料也可以降低AD风险。此外，一项关于AD可控危险因素的荟萃分析发现（纳入323篇研究），与非健康饮食模式相比，健康饮食模式（如地中海饮食）可使AD的风险降低57%。一项研究利用三个前瞻性队列数据和荟萃分析数据报告，地中海饮食方法来阻止高血压干预神经退行性延迟饮食模式（mediterranean dietary approaches to stop hypertension intervention for neurodegenerative delay，MIND）与痴呆风险较低相关。具体而言，与 MIND 评分处于最低三分位数的人群相比，MIND饮食评分最高三分位数的人群与痴呆风险降低17%显著相关。
有益AD防治饮食模式
2024年，柳叶刀杂志发布的一项研究结果表明，改变危险因素和生活方式可以预防或延缓40%的AD及相关痴呆，强调了重视AD可干预危险因素的必要性。饮食作为一种可改变的因素，可通过炎症、血脑屏障及微生物-肠-脑轴等多种途径影响AD的进程。例如，浆果中富含的多酚可减轻AD患者和小鼠体内的氧化应激和炎症水平，高脂饮食可加速AD病理蛋白沉积和认知功能下降。然而，鉴于AD是一种病理和机制复杂的疾病，单一营养素的作用效果有限，因此，近年来越来越多的研究关注到特定饮食模式与AD的关系，旨在更大程度地发挥饮食对AD的干预效果。不同饮食模式的定义及其与阿尔茨海默病（AD）的关系汇总
参考文献[1] 何明月,罗冬梅,张巍. 不同饮食模式与阿尔茨海默病的关系及其机制进展[J]. 中华神经科杂志,2024,57(11)：1281-1289.[2] Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021 Apr 24;397(10284):1577-1590.[3] 巴茂文,孔敏,马国诏,等.ApoEε4检测在阿尔茨海默病临床实践中的规范应用专家共识[J].中国现代神经疾病杂志,2024,24(08):657-667. [4] 首都医科大学宣武医院国家神经疾病医学中心，中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心，国家卫生健康委能力建设和继续教育中心,等. 中国阿尔茨海默病蓝皮书（精简版）. 中华医学杂志，2024，104(29):2701-2727.
点击链接，了解更多！速览！2025阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识速览！2025阿尔茨海默病药物治疗指南2024阿尔茨海默病专家共识一览及治疗研究进展！《2024阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南》要点速递阿尔茨海默病诊断标准的变迁及临床-生物学分期 NIA-AA & IWG阿尔茨海默病“临床-生物学”架构---2024 IWG国际工作组建议《ApoE ε4检测在阿尔茨海默病临床实践中的规范应用专家共识》要点速递！阿尔茨海默病 | 超灵敏单分子免疫技术助力AD精准诊断！
