✦+ 点击上方蓝字 关注我们 重症肌无力是由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白４（LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、…

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重症肌无力是由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白４（LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE）以及胸腺切除为主。ＭＧ 全球患病率为（150-250）/百万，预估年发病率为（4-10）／百万。我国MG发病率约为0.68／10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年ＭＧ（JMG）患病高达50％，构成第３个发病高峰；JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。最新流行病学调查显示，我国70-74岁年龄组为高发人群。

重症肌无力诊断

除了在神经系统体检中对骨骼肌疲劳进行典型的客观评估外，诊断手段还包括抗体检测和重复电刺激（诊断流程图如下）。胸部成像在MG和LEMS患者中分别用于胸腺瘤和小细胞肺癌的筛查。乙酰胆碱酯酶抑制剂的阳性反应可进一步支持本类疾病诊断。抗体检测血清AChR抗体和MuSK抗体是重要的诊断生物标志物。放射免疫分析法是测量这些抗体最常用的商业方法。针对细胞内肌肉抗原表位的抗体（也称为横纹肌抗体），例如RyR和titin抗体可存在于MG中，更常见于晚发和伴胸腺瘤患者。RyR抗体（70%）对胸腺瘤的特异性高于titin抗体（39%）。在一项大型研究中，19%的AChR/MuSK抗体双阴性患者中可检测到LRP4抗体。LRP4抗体对MG的特异性低于AChR抗体和MuSK抗体。在MG患者的血清中还可检测到包括针对抗agrin、胶原蛋白Q或cortactin的抗体，但这些抗体目前不能用于疾病诊断。转染细胞法（CBA）可以检测人类胚胎肾细胞上聚集的AChR蛋白或MuSK蛋白，能够检测特异性非常高的低亲和力抗体。超过85%的Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中可检测到针对突触前膜的P/Q型VGCC抗体。尽管VGCC抗体不能区分自身免疫性和副肿瘤性Lambert-Eaton肌无力综合征，但抗SOX1抗体似乎对副肿瘤综合征具有特异性。电生理评估重复电刺激（RNS）被认为是检测突触后膜或突触前膜传递障碍的一线方法。单纤维肌电图（SFEMG）是检测神经肌肉传递障碍的敏感诊断工具（敏感性可达98%），但特异性却较低（≤70%）。SFEMG对于早期神经肌肉传递障碍的检测至关重要。在LEMS患者中，神经传导研究通常显示静息时复合运动动作电位（CMAP）波幅较低，但在短暂运动后可呈现易化：3Hz- RNS在静息时CMAP下降10%以上，但在运动10s后或在20Hz刺激后，CMAP波幅呈现明显增加（至少60%）。其他支持诊断的评估工具乙酰胆碱酶抑制剂试验既往曾使用腾喜龙，但目前不再广泛使用。肌肉注射新斯的明（1-2 mg）或口服吡啶斯的明（30-60 mg），可以更安全地观察对乙酰胆碱酯酶抑制剂的临床反应。冰敷试验在诊断MG方面已经使用了40多年，2项针对出现上睑下垂或复视症状患者的回顾性队列研究表明，冰敷试验对肌无力性上睑下垂诊断的敏感性为86-92%，特异性为79-93%，复视的敏感性为77%，特异性为98%。

抗AChR和抗MuSK抗体检测方法学概况

对于AChR抗体和MuSK抗体常见的检测方法包括放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIPA）、酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）和细胞免疫荧光法（cell-based assay，CBA），既往研究表明这些检测方法的特异度和敏感度存在客观差异。方法学选择影响自身抗体检测结果的准确性。以MG最常见的AChR抗体检测为例，国内外研究结果表明：（1）AChR抗体的RIPA检测方法具有高特异度（99%）。在敏感度方面，RIPA可以在约85%的全身型MG和50%的眼肌型MG患者血清中检测到AChR抗体。RIPA的自身局限性包括放射性核素的使用、对眼肌型MG的AChR抗体检出率偏低和不能完全避免假阳性等。（2）AChR抗体的ELISA检测具有易操作的标准化试剂盒和可以抗体定量分析等优势。在敏感度方面除个别研究外，多数研究结果提示ELISA对检测MG患者AChR等抗体的敏感度低于RIPA或CBA。（3）AChR抗体的CBA检测方法有10余年的发展历程。与RIPA相比，CBA对AChR抗体具有相似的高特异度，同时CBA能显著提高RIPA血清阴性MG样本的AChR抗体检出率。例如，国内外研究表明CBA可以从21%-56%的RIPA-AChR阴性血清中检测到AChR抗体。这种敏感度差异主要在于CBA提高了对低丰度或聚集性AChR抗体的检出率。聚集性AChR抗体具有致病性和激活补体反应，常见于眼肌型MG患者（68.8%），也可存在于全身型MG患者（18.8%）。这种CBA阳性、RIPA阴性的聚集性AChR抗体越来越受到临床关注，部分国家已将CBA作为低丰度或聚集性AChR检测的推荐方法写入MG诊断指南。CBA的局限性在于标准化产品少，在国内外主要以临床实验室自建项目（laboratory developed test）提供诊断服务。MuSK抗体常见于部分AChR抗体阴性的MG患者（10%-40%），少数情况下与AChR抗体或LRP4抗体共同存在。RIPA对MuSK抗体检测的特异度接近100%，但在不同研究中RIPA对MuSK抗体的检出率存在较大差异（0-70%），因此RIPA对MuSK抗体检测的敏感度仍待进一步研究。MuSK抗体的ELISA检测具备商业化试剂盒，研究提示ELISA对MuSK抗体检测的敏感度略低于RIPA和CBA。CBA对MuSK抗体同样具有类似RIPA的高特异度，在敏感度方面也有一定程度改善。例如，一项包含633例经RIPA法检测AChR和MuSK抗体双阴性的MG样本研究结果显示，CBA对MG抗体双阴性患者的MuSK抗体的检出率提高了13%（83/633），同时CBA对RIPA检测结果为MuSK抗体阳性患者的检出率为100%（79/79），正常对照的MuSK抗体阳性率为1.9%（3/162）。另外，在包含11例和177 例 RIPA-MuSK抗体阴性的小样本研究中，CBA对MuSK抗体的检出率比RIPA提高8%-9%，同时特异度达100%。综上所述，RIPA、ELISA和CBA对AChR和MuSK抗体的诊断效能存在差异，在对AChR和MuSK抗体进行定性和定量分析时，需要结合各方法的优势提高抗体诊断的准确性。

MG自身抗体得实验室诊断推荐

1、临床表现高度提示MG的患者，在条件允许的情况下建议将AChR抗体和MuSK抗体检测作为首选辅助检测手段（Ⅰ级推荐，1a级证据）。

推荐说明：本推荐意见参考了MG相关诊疗指南和专著。AChR抗体和MuSK抗体具有高度的MG疾病诊断特异度，是国内外指南普遍认可的MG诊断指标之一。结合患者临床特征，血清AChR或MuSK抗体是MG诊断和鉴别诊断的重要参考依据。2、MG患者血清AChR抗体或MuSK抗体的定性分析，建议：（1）在条件允许的情况下优先考虑高敏感度的CBA法；（2）若诊断方法为ELISA或RIPA，建议对检测结果为阴性的样本用CBA进一步验证，或结合临床表现和其他辅助诊断结果进行综合判定。AChR抗体或MuSK抗体的定量分析，建议用ELISA或RIPA进行抗体定量，用CBA进行抗体半定量。AChR抗体或MuSK抗体的定性分析可用于MG的诊断和鉴别诊断等，定量分析可用于监测MG患者的疾病进展或疗效评估等（Ⅰ级推荐，1b级证据）。推荐说明：本推荐内容参考国内外AChR和MuSK抗体诊断指南和方法学研究进展。AChR和MuSK抗体的定性和定量分析策略兼顾了RIPA、ELISA和CBA的技术优势、时效性和临床可及性差异。需要注意的是，本推荐内容不涉及RIPA、ELISA和CBA的产品来源和诊断机构选择，临床诊断时要根据检测结果的临床符合度自行选择具体的产品服务和检测机构。3、LRP4抗体在MG中的致病性有待进一步研究，LRP4抗体也常出现于其他疾病如肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。在MG自身抗体检测中，单纯LRP4抗体阳性应结合临床进行诊断，并注意与ALS的区分（Ⅰ级推荐，1b级证据）。推荐说明：LRP4抗体对MG疾病诊断的特异度偏低，不同研究结果的检出率也存在较大差异。例如有研究结果显示2%-45%的AChR和MuSK抗体双阴性MG患者存在LRP4抗体。同时，9.8%-23.4%的ALS患者血清内也存在LRP4抗体。4、除AChR抗体和MuSK抗体外，MG其他相关自身抗体的实验室诊断方法学选择证据不足，目前尚无明确的方法学推荐建议。5、临床诊断为抗体阴性的MG患者，建议间隔6-12个月或症状进展后进行MG相关抗体复测（Ⅱ级推荐，2b级证据）。推荐说明：研究结果表明部分RIPA检测结果为AChR和MuSK 抗体双阴性的MG患者，间隔12个月后重新采样的血清中存在抗体转阳的情况。需要注意的是，ELISA和CBA检测缺乏相关的研究，尚无证据提示ELISA和CBA检测最初抗体为阴性的患者何时复查可能发现阳性，需要进一步的研究证据支持。

参考文献

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