摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性、进展性神经退行性疾病，以认知功能下降、精神行为异常和日常生活能力逐渐丧失为主要特征，是最常见的痴呆类型。AD的病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白异常磷酸化所致神经原纤维缠结、神经元和突触丢失等，其他病理生理机制还包括神经炎症和线粒体功能障碍等。近年来，疾病修饰治疗（DMT）成为AD治疗研究的关键策略，旨在通过干预疾病的关键病理生理机制来改变疾病自然进展轨迹，其核心目标是延缓疾病进展，降低疾病严重程度，甚至在某些情况下逆转疾病进程，而不仅限于临床症状的缓解。

AD疾病修饰治疗的定义

靶向Aβ沉积的单抗类药物作用机制

淀粉样前体蛋白（APP）经过β-分泌酶和γ-分泌酶的连续切割，产生可溶性APPβ（sAPPβ），并最终生成Aβ单体。这些Aβ单体可以通过聚集形成寡聚体，并进一步发展为β-折叠结构的Aβ原纤维和Aβ纤维，最终在细胞外空间沉积为大的（可达100 μm）Aβ沉积物或斑块。针对Aβ的抗体旨在与Aβ结合并促进小胶质细胞免疫介导的清除，促进Aβ纤维的解聚。根据抗体靶向的抗原表位差别，抗体结合的Aβ形式也有所不同。由于Aβ聚集后其N端序列暴露在外，靶向该区域表位的抗体即靶向N抗体可以结合不同形式的Aβ（包括单体、寡聚物、原纤维、淀粉样纤维和斑块）。阿杜那单抗（Aducanumab）、仑卡奈单抗（Lecanemab）及多奈单抗（Donanemab）均为靶向N抗体。

阿杜那单抗和仑卡奈单抗是重组人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，通过其Fab段特异性结合可溶性Aβ原纤维、寡聚体和不可溶性Aβ纤维的抗原识别表位，通过中枢神经固有的免疫效应诱导小胶质细胞进行吞噬，进而清除脑实质中具有毒性的Aβ，减少神经元损伤和死亡。多奈单抗靶向于N端截短形式的Aβ多肽。该多肽缺乏前两个氨基酸（丙氨酸和天冬氨酸），其新的N端在谷氨酰胺环化酶的作用下转化为焦谷氨酸，称为N端焦谷氨酸（N3pG）Aβ。N3pG Aβ与全长Aβ相比，具有较高的聚合倾向、抗氨肽酶降解的稳定性以及较强的神经毒性，仅在已形成的Aβ斑块中检测到，因此多奈单抗主要与斑块中的N3pG Aβ表位结合，通过小胶质细胞介导的吞噬作用清除沉积的淀粉样斑块。

AD疾病修饰治疗的临床应用实践

目前全球范围内已获批的AD疾病修饰药物包括阿杜那单抗、仑卡奈单抗及多奈单抗。阿杜那单抗于2021年获得美国食品和药物管理局（FDA）的初始加速批准，但因为两项研究结果不一致一直存在争议，于2024年1月停止临床应用，未获得我国国家药品监督管理局批准上市。仑卡奈单抗及多奈单抗已获得我国国家药品监督管理局批准上市。

（一）阿尔茨海默病疾病修饰治疗的适用人群及合并用药情况

推荐意见1：经PET或CSF标志物明确脑内存在Aβ沉积的AD源性轻度认知障碍（MCI）和轻度AD痴呆患者在评估安全性后推荐使用Aβ单抗药物。（1A）

推荐意见2：启动Aβ单抗药物治疗之前，应明确患者的AD临床诊断、脑内Aβ沉积和认知障碍程度，确保患者符合治疗的适应症。（1A）

推荐意见3：认知障碍严重程度既可参考临床试验的入组标准，选择MMSE评估，也可选择CDR评估，CDR-GS得分为0.5或1分诊断为轻度认知障碍或轻度痴呆的患者，为单抗药物的适用人群。（专家共识）

推荐意见4：血液生物标志物（如p-tau217、p-tau181、Aβ42/40等）不可作为AD患者使用Aβ单抗药物治疗的诊断标准，但可作为筛选手段。（专家共识）

推荐意见5：接受胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂以及精神心理类药物治疗的AD患者均可联合使用Aβ单抗药物治疗。（1A）

推荐意见6：药物可控的高血压病、糖尿病、心脏病、高脂血症等常见慢性疾病患者允许使用Aβ单抗药物治疗。（1A）

推荐意见7：对于已使用稳定剂量的抗血栓药物（单独抗血小板药物或抗凝药物）的患者，在和患者及家属充分沟通下可以考虑应用Aβ单抗药物治疗，对已应用Aβ单抗药物治疗的患者，不建议使用溶栓药物。（1B）

（二）阿尔茨海默病疾病修饰治疗的禁忌人群及高风险人群

推荐意见8：对Aβ单抗药物或者任何辅料严重过敏的患者禁用Aβ单抗药物治疗。（1A）

推荐意见9：携带APOE ε4纯合子的患者应慎用Aβ单抗药物。（1A）

推荐意见10：如果患者使用一种Aβ单抗药物治疗后出现严重或复发性ARIA，则慎用其他Aβ单抗药物治疗。（专家共识）

（三）用药前的评估流程

推荐意见11：Aβ单抗药物的使用需要经过严格的评估流程，包括适应证、禁忌证和风险因素的全面评估。需确定AD诊断并明确脑内Aβ沉积及认知功能损害的程度；详细询问患者的病史、过敏史、合并用药等情况，检测APOE基因型，完善含T 2*梯度回波或SWI、FLAIR的MRI检查和凝血功能等检查。考虑治疗益处以及出现ARIA不良反应的风险，并与患者及其照料者充分沟通。（1A）

（四）药物用药方法和周期

仑卡奈单抗注射液推荐剂量为10 mg/kg，每两周一次，持续18个月，18个月后，10 mg/kg每2周给药1次可以继续给药，也可以考虑改为每4周给药1次10 mg/kg的维持给药方案。多奈单抗注射液的推荐剂量为前3次700 mg给药，每4周1次，随后为1 400 mg给药，每4周1次，每次输液时间至少30 min。可以考虑在第24、52和76周评估Aβ PET，确定Aβ斑块降至最低水平后，可考虑暂停多奈单抗注射液给药。

（五）药物用药有效性评估

推荐意见12：在Aβ单抗药物治疗期间，建议每6个月评估认知功能。（专家共识）

推荐意见13：在多奈单抗使用期间，可以考虑在24、52和76周评估Aβ PET明确是否可停药。（1A）

推荐意见14：临床医师可根据患者个体情况和医疗机构的实际情况，选择PET及脑脊液监测的合适手段及周期。（专家共识）

（六）药物不良反应监测

推荐意见15：应在Aβ单抗药物治疗期间应提高对ARIA的临床警惕性，按照既定的时间复查MRI，MRI包括FLAIR、T2*梯度回波或SWI和DWI序列，建议同一患者随访复查采用相同的序列观察微出血。（1A）

推荐意见16：如出现ARIA，应根据患者的临床症状及影像学严重程度给予相应处理及调整后续治疗方案。（1A）

推荐意见17：在Aβ单抗药物输注期间应严密观察不良反应，若出现输液相关反应，根据临床需要给予对症治疗。（1A）

其他在研疾病修饰药物及其他干预手段

1、靶向Aβ：除上述已获批单抗类药物外，在研中的药物还包括其他单克隆抗体、Aβ疫苗及APP分泌酶调节剂等，包括但不限于以下药物：Remternetug（LY3372993）、ALZ-101、ALN-APP。

2、靶向tau蛋白：针对tau蛋白病理机制，目前靶向tau蛋白的药物主要包括阻止tau蛋白聚集及促进tau蛋白的清除，包括但不限于以下药物。BIIB080、E2814。

3、靶向神经炎症：目前针对神经炎症的治疗策略主要包括调节小胶质细胞功能及靶向炎症信号通路，包括但不限于以下药物。ALZT-OP1、马赛替尼（Masitinib）。

4、靶向神经递质受体及其他：AR1001、Buntanetap、Blarcamesine、利拉鲁肽。

5、除在研发中的疾病修饰药物外，非药物干预如能够证明影响病理生理通路，在一定程度上减缓病程恶化，在广义上也可被认为具有一定“疾病修饰”作用。如经颅交流电刺激，有病例报道可减少tau沉积。但这些干预方法的有效性及对AD病理机制的影响需要更多的研究证据。