摘 要

研究背景与目的

血清阴性自身免疫性脑炎（AE）是指具备典型临床表型、但未检测到已知神经元自身抗体的脑炎，该病临床异质性强、缺乏确定性生物标志物，给诊断与治疗带来巨大挑战。本研究通过个体患者数据的系统综述与Meta分析，明确血清阴性AE的临床表型、治疗反应及预后相关因素。

研究方法

纳入2014-2024年发表的30项研究中的213例病例，及本地队列中符合Graus诊断标准的11例血清阴性AE患者。提取临床与辅助检查特征、免疫治疗方案及通过改良Rankin量表（mRS）和自身免疫性脑炎临床评估量表（CASE）评估的预后指标的详细数据，采用多变量回归与降维分析法识别预后相关因素。

研究结果

在224例血清阴性AE患者中（中位年龄49岁，男性50.9%），72例（32.1%）患有边缘叶脑炎（LE），152例（67.9%）为抗体阴性疑似自身免疫性脑炎（ANPRA）。LE组的良好预后（mRS评分≤2分）发生率（49/72，68.1%）显著高于ANPRA组（76/154，50.0%）（p < 0.05）。延迟免疫治疗与不良预后风险增加相关。其他不良预后预测因素包括：年龄≥60岁、ANPRA亚型、合并潜在肿瘤、MRI显示纹状体内囊/丘脑受累、难治性癫痫持续状态。降维与聚类分析显示，血清阴性AE存在异质性，可分为3种不同亚型。

研究结论

血清阴性AE存在临床表现与预后特征截然不同的多种亚型，尽早启动免疫治疗是影响预后的关键可干预因素。我们倡导开展生物标志物探索及前瞻性、系统规范化报道的队列研究，以改善这一诊断困难人群的分层管理与治疗策略。

自身免疫性脑炎（AE）是一组快速进展的免疫介导性中枢神经系统炎症性疾病，常与针对中枢神经系统（CNS）细胞内及表面抗原的自身抗体相关。AE临床表现多样，包括意识改变、记忆障碍、精神症状、癫痫发作及其他局灶性神经功能缺损。自身抗体检测是AE诊断标准的重要组成部分，可为评估免疫治疗的预期疗效及疗程提供依据。

然而，尽管已有相关研究探索，约1/3至1/2的自身免疫性脑炎患者，无法检测出针对已知神经元抗原的抗体。因此，其诊断高度依赖临床表现与辅助检查结果。血清阴性AE的临床及辅助检查诊断标准虽然具有特异性，但敏感性相对偏低。亟需发掘更多生物标志物，以避免漏诊AE患者。例如，仅约1/4的NMDAR抗体脑炎患者在抗体检测呈阴性时仍符合血清阴性AE的诊断标准。血清阴性AE缺乏确定性生物标志物，导致临床异质性与诊断不确定性，使治疗决策与预后评估更为复杂。

为解决上述难题，本项系统综述与Meta分析整合了现有文献中的213 例血清阴性AE患者的个体数据，并将其与11例本地既往未报道的血清阴性AE患者数据合并。通过该研究设计，我们旨在进一步阐明血清阴性AE各亚型的临床与辅助检查特征，评估其对免疫治疗的反应性，并在大样本队列中识别预后相关因素。

结果

本研究初步检索3个数据库，共获得1105条文献记录。剔除136条重复记录后，我们对剩余969篇研究的摘要进行筛选，排除902篇不符合纳入标准的文献。对剩余67 篇文章进行全文筛选后，又排除37篇，排除原因如下：研究对象仅为儿童人群或结果无法区分儿童与成人（6篇）、文献被撤稿（5篇）、临床相关数据不足（3篇）、研究设计不符合纳入标准（1篇）；其余22篇不符合血清阴性AE的Graus诊断标准。经全文筛选后，最终30项研究符合纳入标准，包括21篇病例报告、3 篇病例系列研究、6项队列研究（图1）。

图1 文献筛选与纳入流程PRISMA图

最终共纳入224例确诊血清阴性AE患者，队列中位年龄为49岁（范围18～86岁），其中男性114例（50.9%）（表1）。首次入院时，患者中位改良Rankin量表（mRS）评分为4分，中位自身免疫性脑炎临床评估量表（CASE）评分为11分。根据临床表型，72例（32.1%）归类为边缘性脑炎（LE），152例（67.9%）归类为抗体阴性疑似自身免疫性脑炎（ANPRA）（表1）。

发病初期常见症状包括记忆障碍（200/224，89.3%）、癫痫发作（162/224，72.3%）、意识障碍（151/224，67.4%）以及精神症状（146/224，65.2%），后者包括偏执、幻觉、激越和情感不稳（表1）。

根据诊断标准，所有边缘性脑炎（LE）患者均存在内侧颞叶受累（72/72，100%），而抗体阴性疑似自身免疫性脑炎（ANPRA）组仅半数出现内侧颞叶受累（仅单侧受累：80/152，52.6%；P<0.001）（表2）。幕下MRI异常在ANPRA组（20/152,13.2%）的发生率显著高于LE组（1/72,1.4%；P<0.05）。

脑脊液和脑电图（EEG）特征在各亚型间相似（表2）。共对162例患者（LE组37例、ANPRA组125例）进行了寡克隆区带（OCB）检测，脑脊液特异性寡克隆区带阳性率无显著差异（LE组：6/37，16.2%；ANPRA组：18/125，14.4%；P=0.79），仅3例患者在脑脊液与血清中同时呈阳性。其他脑脊液指标（包括白细胞计数、蛋白水平）及脑电图指标（包括总异常率、局灶性癫痫、难治性癫痫持续状态）均无显著差异（表2）。

RAPID评分验证

RAPID评分是已建立的预后评分工具，可用于预测血清阴性AE患者的2年临床预后，其依据为5项临床特征：难治性癫痫持续状态、发病年龄≥60岁、ANPRA亚型、幕下受累、免疫治疗延迟（入院后＞30天开始治疗）。首先，我们剔除了用于构建该模型的原始病例，以免疫治疗后的最终mRS评分为预后指标，探讨RAPID评分对临床预后的预测效能。结果显示二者存在弱相关性（RAPID评分与不良mRS评分：Spearman rho = 0.245, P = 0.020）。如预期所示，若对全部队列（包括RAPID评分原始建模队列）进行评估，该相关性强度有所升高（图2B；RAPID评分与不良mRS评分：Spearman rho = 0.38，P < 0.001）。对整个队列的logistic回归分析显示，各因素对临床预后的影响方向与原始RAPID评分研究一致（图 2C），且该评分具有中至良好的判别效能(pseudo-R2 = 0.205; AUC = 0.79）

对RAPID评分的各项变量分析后发现：免疫治疗启动延迟（入院后＞30天）、MRI幕下受累、起病年龄≥60岁，均与不良临床预后显著相关。ANPRA无统计学显著性，而难治性癫痫持续状态则无统计学意义。为评估纳入RAPID评分原始建模队列可能带来的偏倚，我们加入了研究来源这一变量，该变量与预后无独立关联（图2C）。

图2 RAPID评分与临床预后

临床与预后异质性的影响因素

多因素分析（MFA）显示，本队列中血清阴性AE患者在临床表现与临床预后存在显著异质性（图3A、3B）。导致不良预后的因素包括：年龄≥60岁、皮层下/白质受累、ANPRA亚型、幕下受累以及免疫治疗延迟（入院后＞30天开始治疗）。上述变量中仅部分被纳入RAPID评分，提示在本队列中，多种因素通过复杂的相互作用共同影响患者预后。聚类分析可将ANPRA清晰区分出3个亚组：脑干/脑深部亚组：伴运动障碍及难治性癫痫持续状态，总体预后较差；以皮层下/白质受累为主亚组：预后差异较大；以癫痫发作为主的亚组：预后相对良好。

图 3 临床及辅助检查特征的多因素分析

因此，我们采用逐步回归模型以更清晰地理解抗体阴性AE预后的独立因素。年龄≥60岁、免疫治疗延迟、脑干功能障碍，以及纹状体内囊、皮层下/白质受累，均是不良mRS评分的显著预测因素；而起病时出现精神病性症状则与更好的临床预后相关(pseudo-R2 = 0.298; AUC = 0.842; 图4A)。然而，mRS评分仅能反映AE相关残疾的有限方面。因此，我们采用CASE评分作为更细致的预后评估指标。线性回归模型分析显示：年龄≥60岁、免疫治疗延迟、ANPRA亚型、合并潜在肿瘤、MRI显示纹状体内囊/丘脑受累，以及难治性癫痫持续状态，均与更高的CASE评分（提示临床预后更差）相关 (pseudo-R2 = 0.349; 图4B)。

两项分析中共同的可干预因素均为免疫治疗延迟。单因素分析显示，在ANPRA亚组和LE亚组中，从起病到启动免疫治疗的时间与预后之间，均呈现一致的效应方向（图4C、4D）。这种相关性在采用mRS评分(ANPRA: ρ=0.25, P=0.014；LE: ρ=0.41, P=0.020)和CASE评分（ANPRA：P<0.001；LE：P=0.0528）评估时均保持一致（图4C、D）。

图4 临床预后相关因素

考虑到免疫治疗对本队列患者预后的影响，我们对比了仅接受一线治疗的患者与升级至二线药物的患者。接受二线免疫治疗的患者首次就诊时表现出更严重的功能障碍(中位基线mRS评分：二线组5 [IQR 4–5] ，一线组4 [IQR 3–5], P < 0.001; 中位基线CASE评分：二线组12 [IQR 7.25–19] ，一线组9 [IQR 5.75–12.25], P < 0.001) (图5A、5C)。

尽管初始功能障碍更重，两组最终随访预后相近；仅接受一线治疗的患者中位预后与二线组相同，但组间整体比较显示其mRS与CASE评分显著更优：二线治疗组中位mRS评分为2 (IQR 1–4)，一线治疗组为2 (IQR 1–3)  (P = 0.049)；二线治疗组中位CASE评分为4 (IQR 1–9.75)，一线治疗组为2.5 (IQR 1.75–4)(P = 0.043)(图5A、5C)。这表明，二线免疫治疗对于重症血清阴性AE患者具有重要意义，可使初始病情更重的患者获得与病情较轻患者相近的预后。

图5 免疫治疗反应

参考文献

Di Cosmo L, Mulic-Al Bunni S, Goh Y, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Clinical Features Associated With Seronegative Autoimmune Encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2026 Mar;13(2):e200540.