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自身免疫性脑干脑炎：临床关联、预后和诊断标准
摘要 目的： 描述自身免疫性脑干脑炎的神经表型、临床关联和预后。 方法： 回顾性分析梅奥诊所2006年1月1日至2022年12月31日之间确诊的神经抗体IgG阳性的自身免疫性脑干脑炎患者。 结果： 纳入98例患者（57例男性），症状发作的中位年龄为51岁（8个月-85岁）。 常见首发症状≥1： 复视（80%）、共济失调（78%）、构音障碍（68%）、前庭蜗神经症状（67%）、吞咽困难（61%）、恶…
摘要
目的：描述自身免疫性脑干脑炎的神经表型、临床关联和预后。方法：回顾性分析梅奥诊所2006年1月1日至2022年12月31日之间确诊的神经抗体IgG阳性的自身免疫性脑干脑炎患者。结果：纳入98例患者（57例男性），症状发作的中位年龄为51岁（8个月-85岁）。常见首发症状≥1：复视（80%）、共济失调（78%）、构音障碍（68%）、前庭蜗神经症状（67%）、吞咽困难（61%）、恶心 / 呕吐（42%）和面肌无力（32%），精神状态改变（11%）不常见。神经抗体：anti-KLHL11（26例）、anti-GAD65（12例）、anti-Hu（8例）、anti-Ri（8例）、anti-Ma2（7例）、anti-IgLON5（6例）、anti-AQP4（6例）、anti-MOG（4例）、anti-GlyR（4例）、GQ1b（4例）、anti-Yo（4例）、anti-DPPX（2例）、anti-NCDN（2例）、anti-NfL（2例）、anti-NMDAR（2例）、anti-SOX1（1例）、anti-ANNA3（1例）、amphiphysin（1例）、anti-CV2（1例）、anti-ITPR1（1例）、anti-Tr（1例）和 anti-PDE10A（1例）。癌症：55例患者发现癌症，包括生殖细胞肿瘤（23例；3例睾丸外癌症）、乳腺导管癌（8例）、小细胞癌（6例，4例肺癌）、腺癌（6例）、神经内分泌癌（3例）、血液系统肿瘤（2例）、鳞状细胞癌（2例）和其他癌症（7例）。最后一次随访时，mRS评分中位数为 3（0-6）。与不良预后相关的因素包括异常脑MRI、延髓症状和脑脊液 IgG指数升高。Kaplan-Meier分析显示，免疫治疗无效且脑脊液IgG指数升高的患者进展为轮椅依赖的速度更快。此外，还提出了自身免疫性脑干脑炎（确定性和可能性）的诊断标准。结论：自身免疫性脑干脑炎是自身免疫性脑炎的一种独特临床亚型。异常脑 MRI、延髓症状和脑脊液IgG指数升高与不良预后相关。
自身免疫性脑干脑炎（菱脑炎）通常表现为亚急性起病的步态困难、动眼神经异常、前庭蜗功能障碍、面部无力和延髓症状。这种疾病可被视为孤立性的（仅脑干和小脑受累），或者当出现中枢或周围神经系统其他解剖部位相关的额外症状时，则被认为是多灶性的。在我们的临床实践中，这种表型占所有自身免疫性脑病的12%。自身免疫性脑炎的主要特征：精神状态改变，在自身免疫性脑干脑炎中不常见。因此，现有的自身免疫性脑炎诊断标准（要求存在精神状态改变、工作记忆缺陷或精神症状）无法敏感地识别出脑干脑炎表现的患者。虽然有文献针对特异性抗体定义的自身免疫性脑干疾病（例如抗Hu、Ma2或KLHL11相关的脑干脑炎）进行了研究，但关于具有这种临床表型患者的神经学、血清学和肿瘤学特征的数据有限。在此，我们通过来自一家三级转诊中心的大量病例队列，明确这些参数，确定与不良预后相关的因素，并提出自身免疫性脑干脑炎患者的诊断标准。
结果
诊断标准
b 常见的定位性临床特征包括复视（也可能出现在孤立性小脑疾病中）、眼肌麻痹、延髓性构音障碍、吞咽困难、前庭蜗神经症状（耳鸣、眩晕、听力丧失）、恶心和呕吐、面肌无力、上睑下垂以及三叉神经功能障碍的体征。c 合理排除的其他病因包括：感染性脑干脑炎、其他中枢神经系统炎性疾病、肿瘤疾病、药物毒性、脑血管疾病、线粒体疾病、先天性代谢缺陷、营养缺乏（如韦尼克脑病）。
b 常见的定位性临床特征包括复视（也可能出现在孤立性小脑疾病中）、眼肌麻痹、延髓性构音障碍、吞咽困难、前庭蜗神经症状（耳鸣、眩晕、听力丧失）、恶心和呕吐、面肌无力、上睑下垂以及三叉神经功能障碍的体征。c 磁共振成像（MRI）表现包括脑干或小脑的T2或FLAIR信号改变。d 脑脊液炎性表现定义为：脑脊液中至少有1项异常，如脑脊液细胞增多、脑脊液中出现寡克隆区带、脑脊液IgG指数升高、脑脊液κ游离轻链升高 。e 合理排除的其他病因包括：感染性脑干脑炎、其他中枢神经系统炎性疾病、肿瘤疾病、药物毒性、脑血管疾病、线粒体疾病、先天性代谢缺陷、营养缺乏（如韦尼克脑病）。
治疗方法
所有98例患者均接受免疫治疗或癌症治疗。最常用的治疗手段包括类固醇（89例）、静脉注射免疫球蛋白（IVIg，61例）、血浆置换（48例）和环磷酰胺（46例）。46例患者接受了癌症治疗（35例手术切除肿瘤，29例药物治疗）。在急性免疫治疗后，77例患者（79%）接受了长程维持免疫治疗（环磷酰胺，26例；吗替麦考酚酯，23例；利妥昔单抗，21例；静脉注射免疫球蛋白，12例；长期类固醇减量方案，7例；间歇性血浆置换，5例；硫唑嘌呤，5例；奥瑞利珠单抗，2例；伊布替尼，1例）。预后
98名患者中有97名患者有预后数据（末次随访时mRS评分） （1名患者在梅奥诊所最后一次随访时仅17 个月大，不适用mRS评分）。该队列患者神经功能随访的中位时间为 17个月（0 - 213个月）。在最后一次随访时，70名患者（71%）的mRS评分大于2（mRS = 3 的患者有30名；mRS = 4的患者有21名；mRS = 5 的患者有11名；mRS = 6 的患者有8名）。该队列在最后一次随访时的中位mRS 评分为 3分。8 名患者死亡：6 名死于神经系统疾病；2名无可用数据。从神经症状出现到死亡的中位时间为20个月（2 - 102个月）。不良预后定义为在梅奥诊所最后一次随访时mRS评分≥4（n = 40 [41%]）。多因素分析显示，延髓症状、MRI 影像学异常以及脑脊液IgG指数升高与不良结局独立相关（表5）。
参考文献Gilligan M, Thakolwiboon S, Orozco E,et al. Autoimmune brainstem encephalitis: Clinical associations, outcomes, and proposed diagnostic criteria. Ann Clin Transl Neurol. 2025 Jan;12(1):213-225. doi: 10.1002/acn3.52273.
