自身免疫性小脑共济失调（ACA）多呈亚急性起病，也有急性起病者，个别病例隐匿起病。小脑共济失调是ACA的核心症状，以步态共济失调最常见，其次为肢体共济失调、头晕（或眩晕）、构音障碍、眼震等。ACA也可合并小脑以外的神经系统损害以及神经系统以外的系统性自身免疫病。到目前为止，大约30种不同的针对脑抗原的自身抗体报道，ACA患者中有许多是副肿瘤性抗体（表1）。

2015年德国海德堡大学的Jarius和Wildemann教授在Journal of Neuroinflammation杂志发表了名为"美杜莎头样共济失调"（Medusa-head ataxia）的综述，详细阐述了ACA及其相关抗体。虽然ACA抗体有一些是靶向所有或大多数中枢神经系统神经元中的核抗原（如anti-Hu、anti-Ri），但另一些更具体地靶向浦肯野细胞（PC）细胞质或细胞质膜中的抗原。当使用小脑组织切片进行免疫组化（IHC）检测时，其中有一些抗体anti-mGluR1、anti-Homer、anti-ITPR1、anti-CARP VIII、anti-PKCγ、anti-ARHGAP26、anti-GluRδ2、Tr（DENR）、anti-AP3B2、anti-Yo（CDR2）和anti-PCA2显示出类似于“蛇发女怪”头部的染色模式，是IgG与浦肯野细胞胞体和树突结合引起的，因此通常被称为“美杜莎头样”抗体（图1）。

图1 a.Peter Paul Ruben’s (1577-1640) 著名的蛇发女怪头画（日期1617/1618；Kunsthistorisches Museum, Vienna, Austria）。b.西班牙病理学家、组织学家、神经科学家和诺贝尔奖获得者Santiago Felipe Ramón y Cajal （1852-1934）绘制的浦肯野细胞图。c.来自一名自身免疫性小脑性共济失调患者的IgG与浦肯野细胞胞体和树突结合。

Anti-mGluR1

mGluR1是一种细胞表面受体，在整个中枢神经系统中广泛表达，主要是在神经元树突和胞体的突触后表达。在小脑内，它在浦肯野细胞中富集，在树突棘中水平最高（图2）；此外，颗粒细胞和其他中间神经元似乎也有表达。典型的IHC表现见图3。

图2 mGluR1在人类小脑中的表达（IHC）

图3 A，D：ACA患者血清anti-mGluR1与大鼠小脑组织切片免疫反应；分子层有强的荧光反应，浦肯野细胞胞体根据检测方法和抗体滴度不同而荧光强度不同（A与D比较）。B，C：ACA患者血清anti-mGluR1与小鼠小脑组织切片免疫反应；生物素标记(panel b: avidin/peroxidase; panel c: avidin/Texas red)。

Anti-Homer3

图4 Homer-3在人类小脑中的表达（IHC）

图5 来自ACA患者的anti-homer3与小鼠小脑组织切片免疫荧光反应

Anti-ITPR1

ITPR1在浦肯野细胞中富集（图6），主要在光面内质网膜中表达（粗面内质网和核被膜上表达程度较低）。当使用快速冷冻小脑切片进行间接免疫荧光检测时，anti-ITPR1选择性地结合到小脑分子层的整个树突状树，包括树突棘（图7），以及浦肯野细胞胞体、轴突。Anti-ITPR1与浦肯野细胞胞体（胞体<树突）的染色强度明显强于anti-ARHGAP26（胞体<树突）。

图6 ITPR1在人类小脑中的表达

图7 来自ACA患者的anti-ITPR1与大鼠小脑组织切片免疫荧光反应

Anti-CARP VIII

CARP VIII主要在浦肯野细胞中表达（图8），并被认为在这些细胞的发育和成熟过程中起着重要作用。在浦肯野细胞中，CARP VIII与ITPR1共定位，导致两种抗体有相似的IHC模式（图9）。CARP VIII在小脑的浦肯野细胞中的免疫反应性最高，在大脑的其他区域的表达水平较低。抗CARP VIII已被证明对大鼠和人类小脑的浦肯野细胞胞体、树突树和轴突染色最强烈，小脑深部核团突触神经末梢也是如此。在中枢神经系统外，CARP VIII已在肺、肝、肾上腺中发现，在支气管上皮细胞中也有低表达。

图8 CARP VIII在人类小脑中的表达（IHC）

图9 来自ACA患者的anti-CARP VIII与大鼠小脑组织切片免疫荧光反应

Anti-PKCγ

PKCγ的表达仅限于中枢神经系统。在中枢神经系统中，PKCγ在小脑中表达水平最高（图10），其次是海马和大脑皮层。使用高分辨率免疫组化观察到树突质膜染色，包括树突棘，其中突触后致密区、细胞体，特别是浦肯野细胞轴突的初始段染色最强烈。图11显示了IIF检测到的anti-PKCγ对快速冷冻的猴小脑组织的荧光染色。

图10 PKCγ在人类小脑中的表达（IHC）

图11 来自ACA患者的anti-PKCγ与猴小脑组织切片免疫荧光反应

Anti-GluRδ2

图12 GluRδ2在人类小脑中的表达（IHC）

图13 来自ACA患者的anti-GluRδ2与猴小脑组织切片免疫荧光反应

Anti-Ca/ARHGAP26

图14 ARHGAP26在人类小脑中的表达（IHC）

图15 来自ACA患者的anti-ARHGAP26与小鼠小脑组织切片免疫荧光反应。ML 分子层，PCL 浦肯野细胞层，WM白质，GL 颗粒层，P软脑膜。

Anti-Yo/CDR2/CDR62 (PCA-1)

Yo（CDR2）广泛表达于妇科肿瘤中，但主要局限于小脑（图16）、脑干。在健康组织中，它主要局限于小脑、脑干、睾丸。CDR2L在浦肯野细胞中的表达水平高于CDR2 ，并已在多种人类肿瘤中检测到，包括卵巢癌和乳腺癌。该抗体在浦肯野细胞胞体的细胞浆有典型的粗颗粒状染色。根据滴度、组织类型和染色方法，可以观察到与浦肯野细胞树突分支，轴突分支的额外弱结合（图17），但未观察到轴突染色。此外，在人体组织中，小脑深部核团神经元被anti-Yo强烈染色。根据Jarius教授经验，浦肯野细胞是主要的抗体靶点。然而，anti-Yo血清与人/大鼠篮状细胞和星状神经元免疫染色已报道。在小脑外，已观察到与脑、脑干、视网膜、前角、感觉和交感神经节和肌间神经丛中的神经元结合。

图16 CDR2在人类小脑中的表达（IHC）

图17 来自ACA患者的anti-Yo与小鼠小脑组织切片免疫荧光反应

Anti-AP3B2

图18 AP3B2在人类小脑中的表达（IHC）

Anti-PCA2

据报道，anti-PCA2可与小鼠/人类的浦肯野细胞树突和细胞体结合（图19）。细胞质荧光被描述为“网状”，而不是anti-Yo（PCA-1）观察到的浦肯野细胞细胞体粗颗粒染色和anti-Tr/DNER看到的点状染色。小脑颗粒细胞的细胞质的“chicken-wire”染色模式（六角形网眼轻质铁丝网）在本文其他“美杜莎头样抗体”中不常见。

图19 来自ACA患者的anti-PCA2与小鼠小脑组织切片免疫荧光反应

Anti-Tr/DNER

图20 Tr在人类小脑中的表达（IHC）

图21 来自ACA患者的anti-Tr/DNER与大鼠小脑组织切片免疫荧光反应

参考文献