摘要

小纤维神经病（SFN）是一种周围神经疾病，其特征是薄髓鞘Aδ纤维和无髓鞘C纤维受损，这两种直径较小的纤维分别参与冷觉和温觉的感知，以及疼痛信号的传递。此外，Aδ纤维在节前交感神经和副交感神经功能中发挥作用，而C纤维则参与节后自主神经功能。SFN较为常见，全球患病率为每10万人53-130例，年发病率为每10万人11.73例。由于诊断难度较大，其实际发病率和患病率可能被严重低估。例如，纤维肌痛患者中常存在未被诊断的SFN。SFN的临床表现包括神经病理性疼痛/痛觉过敏、感觉异常、针刺痛和热痛敏感度降低，以及一系列自主神经症状，如眼干口干、便秘、尿潴留、性功能障碍、心悸和出汗异常。症状可表现为长度依赖性（LD），主要累及脚趾并向上蔓延；或非长度依赖性（NLD），累及面部、上肢或躯干。

SFN的诊断需结合临床评估与诊断性检查。结合SFN临床特征，取自小腿远端的皮肤活检（测定表皮内神经纤维密度IENFD）可被视为SFN诊断的金标准。通过测量小腿与大腿的表皮内神经纤维密度比值，对大腿近端进行额外活检，有助于明确SFN是以长度依赖性为主还是以非长度依赖性为主的类型。其他常用于辅助诊断的检查包括定量催汗轴索反射测定（QSART）、定量感觉检查（QST）、皮肤交感反应（SSR）或温度调节性发汗测试（TST），以及近年来应用的皮肤电传导（ESC）、角膜共聚焦显微镜（CCM）、皮肤起皱试验和激光诱发电位（LEPs）。

SFN病因

多种疾病均可引发SFN（见表1），包括糖尿病、维生素和微量营养素缺乏、乳糜泻、钠通道基因突变、感染性疾病以及淀粉样变性。然而，超过50%的病例为特发性小纤维神经病（iSFN）。部分研究表明其可能存在自身免疫病因，一些患者接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PLEX）治疗有效，为此提供了支持。尽管如此，一项纳入60例疼痛性SFN患者的随机对照试验显示，IVIG治疗对疼痛无显著改善作用，这提示我们需要寻找能预测免疫治疗反应的生物标志物。

表1 SFN主要病因

SFN自身抗体

近年来，部分临床研究发现SFN与多种自身抗体的存在相关（见图1），这使得此前被归为特发性的部分病例可能被重新归类为“免疫介导性SFN”，但多数抗体的致病性仍需进一步验证和证实。

图1 自身抗体在小纤维神经病（SFN）发病机制中的假设作用示意图

A 自身抗体可与感觉神经元已知或未知的靶点结合，通过多种机制造成纤维损伤，进而引发神经病理性疼痛。具体作用如下：

突触（SYNAPSE）：

1. DPPX抗体IgG1/IgG4可导致DPPX及Kv4.2蛋白减少；

2. GlyR抗体IgG1/IgG3可直接阻断该蛋白功能，或通过诱导交联导致靶点内化与降解；

3. LGI1抗体IgG4（偶见IgG1）可能破坏其与ADAM22的相互作用，进而导致AMPAR、Kv1.1及VGKC减少，还可能激活补体系统；CASPR2抗体IgG4（IgG4显著多于IgG1）可改变其与相关分子的相互作用，同时引发靶点内化与补体激活。

背根神经节（DRG）：

1. 副肿瘤抗体（胞内蛋白）不直接造成DRG神经元损伤，而是通过T细胞介导损伤；

2. Plexin-D1抗体IgG1-2结合可激活pERK信号通路；

3. MX1抗体IgG可能激活TRPC6通道；

4. FGFR3抗体IgG1-3（IgG1多于IgG3）可激活补体级联反应或通过巨噬细胞诱导抗体依赖性毒性，而IgG4可导致受体蛋白功能阻断。

轴突（AXON）：TS-HDS抗体IgM可能激活补体系统。

皮肤（SKIN）：未知抗原的IgG可直接与表皮内神经纤维结合。

B  SFN 患者的感觉症状分布模式

患者表现出两种感觉症状分布模式：

长度依赖性（LD）SFN：症状多从远端（如脚趾）开始，逐渐向上蔓延；

非长度依赖性（NLD）SFN：症状累及面部、上肢或躯干。

常见感觉症状包括异常感觉，如针刺感、刺痛感、烧灼感及麻木感。

表2 疼痛相关主要抗原靶点列表，重点聚焦SFN 

SFN其他抗体

其他潜在的自身抗体靶点已被提出，且多数仅在个案报道中提及。某研究团队采用一种免疫组蛋白芯片新技术，近期鉴定出了与特发性小纤维神经病（iSFN）相关的新型自身抗体。这种高通量技术利用完整且具有功能活性的人类蛋白芯片来检测自身抗体。该研究纳入了两组患者队列，其中主要队列包含58例成年SFN患者及20例年龄、性别匹配的健康对照者，验证队列包含36例患者及相同的健康对照者。蛋白质组学数据显示，在主要队列中，SFN患者与健康对照者的血清样本相比，共检出11种显著差异表达的自身抗体。在这11种蛋白中，有9种在SFN患者与健康对照者之间表现出显著且可重复的差异，包括MX1、DBNL及KRT8。对特发性SFN与继发性SFN的亚组分析显示，MX1抗体在特发性SFN患者组中维持显著较高的水平，提示其可能是该疾病的重要生物标志物。然而，这些数据仍需在其他队列中进一步验证。

Sulfatide是髓鞘中的一种主要糖鞘脂，针对该靶点的自身抗体已被证实与多种周围神经病相关，包括脱髓鞘性和轴索性感觉运动神经病。Dabby 等人（2000 年）报道了25例Sulfatide抗体滴度显著升高患者的临床、电生理及病理资料。通过数据分析，他们将患者分为4个亚组，其中第一亚组包含8例小纤维神经病患者，这是该研究人群中规模最大的亚组，占比32%。此类患者的特征为远端感觉障碍，主要表现为针刺觉、温度觉受损，轻触觉受损程度相对较轻。

最后，近期一项研究调查了AGO抗体在神经病患者中的存在情况。针对AGO1和AGO2的抗体最初在患有非副肿瘤性自身免疫性中枢及周围神经系统疾病（包括感觉神经元病和边缘叶脑炎）的患者中被鉴定出来。随后，Moritz 等人（2023）采用ELISA调查了AGO1抗体在感觉神经元病（SNN）患者中的检出率。结果显示，AGO1抗体（主要为IgG1亚型）在感觉神经元病患者中的检出率（132例中17例，12.9%）高于非感觉神经元病性神经病患者（301 例中11例，3.7%）。在11例非感觉神经元病性神经病AGO1抗体阳性患者中，有3例（80例中3例，3.8%）为SFN患者，提示AGO1抗体在该类患者中的参与程度有限。然而，该人群的临床特征尚未详细描述，仍需在更大规模队列中进一步研究。

结论与未来展望

多项证据表明，免疫系统可通过针对神经系统抗原的自身抗体相关自身免疫机制，在神经病理性疼痛的发生中发挥作用。然而，对于大多数此类抗体，其致病性证据仍不充分；即便在已证实致病性的抗体中，引发疼痛和小纤维神经元损伤的机制也尚未完全阐明。未来研究需进一步明确自身免疫性SFN患者的发病率及相关临床特征，开展体外和体内实验验证抗体致病性，并探索尚未被发现的新型自身免疫靶点。此外，未来研究还应评估这些靶点作为免疫治疗反应生物标志物的潜在价值。

参考文献

Morelli L, Serra L, Ricciardiello F, Gligora I, Donadio V, Caprini M, Liguori R, Giannoccaro MP. The role of antibodies in small fiber neuropathy: a review of currently available evidence. Rev Neurosci. 2024 Jun 13;35(8):877-893.