摘要

什么是阿尔茨海默病？不同人给出的答案各不相同，甚至医生和专家之间也存在分歧。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的定义在医学界仍在不断演变，目前尚未达成共识。但从临床实际应用角度出发，阿尔茨海默病在临床实践中表现为认知障碍，且伴有神经病理特征的生物标志物证据：由Aβ聚集形成的β淀粉样蛋白斑块，以及由tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结。

本文所描述的诊断方法与患者诊疗流程，是欧洲及其他地区众多记忆诊所的标准模式，其核心针对的临床表型为：中年或老年患者，有进行性认知衰退病史，有时还伴有行为改变、神经系统体征及日常生活活动能力下降。认知测试（尤其是情景记忆测试）中的异常表现，以及通过脑结构成像发现的内侧颞叶萎缩模式，或许能为阿尔茨海默病的临床-影像学综合征诊断提供支持，但这些表现是非特异性的，因为它们也存在于其他神经病理学中。

相比之下，分子生物标志物（包括PET、脑脊液、血液检测）可特异性识别AD特征性病理改变（Aβ斑块和tau蛋白神经原纤维缠结），从而实现临床-生物学诊断。这些生物标志物可评估患者的神经病理证据，应用于临床实践时，能将诊断准确率提升至90%-95%（相比之下，传统纯临床诊断方法的准确率仅为 60%-70%），还能实现疾病的早期诊断。

正常认知衰老与AD轨迹

阿尔茨海默病中可通过现有生物标志物检测到的最早事件是Aβ在细胞外沉积（淀粉样蛋白：A），过度磷酸化tau蛋白在神经细胞内沉积形成神经原纤维缠结（tau蛋白：T）、突触功能障碍和神经元死亡（神经退行性变：N），并最终导致进行性认知功能障碍。关于“淀粉样蛋白级联反应”与临床功能障碍之间神经生物学机制的更多细节，可参考其他文献。

为适配观察到的认知轨迹异质性，A-T-N 模型正处于修订和更新阶段。目前已识别出至少三类相对独立的认知轨迹集群，它们在发生率、病理起始年龄、tau病理与神经退行性变的分布部位、临床表型（记忆主导型 vs 非遗忘型）及认知下降速度上存在显著差异（图 1），具体分类如下：（1）常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者（ADAD mutation carriers）；（2）阿尔茨海默病生物标志物呈阳性且携带APOE ε4等位基因者；（3）阿尔茨海默病生物标志物呈阳性但不携带APOE ε4等位基因者。

图1 按遗传特征和生物标志物状态划分的衰老过程中认知轨迹

该轨迹基于阿尔茨海默病病理生理学概率淀粉样蛋白级联模型推导得出，且与当前阿尔茨海默病诊断框架一致。

（1）箭头分别代表常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者（红色）、携带APOEε4等位基因者（紫色）、未携带APOEε4等位基因者（绿色）的认知轨迹。

（2）深色与浅色分别表示淀粉样蛋白级联反应“启动”（AD生物标志物阳性）与“未启动”（AD生物标志物阴性）的人群。

（3）箭头粗细大致与人群患病率成正比。

（4）部分箭头周围的红色、紫色和绿色阴影，表示不同轨迹内受随机因素（非APOE基因、非阿尔茨海默病病理、生活方式因素、衰弱状态，以及文化程度、教育水平、早期认知参与等环境暴露因素）影响而产生的变异性。

Cognitive performance 认知表现，数值越高表示认知功能越好，数值越低则认知功能越差；ADAD mutation carriers 常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）突变携带者；Amyloid cascade on 淀粉样蛋白级联反应启动；Amyloid cascade off 淀粉样蛋白级联反应未启动；Threshold for cognitive impairment 认知障碍阈值

记忆门诊AD患者诊断流程

尽管不同记忆门诊的患者诊断流程可能存在差异，但在高收入国家的大多数记忆门诊中，评估过程通常会分为三个核心功能阶段（图2）。根据当地的诊疗惯例和相关规定，这些评估既可以通过多次就诊、在较长时间内逐步完成，也可以整合为较少次数的就诊集中进行。

图2 记忆门诊中基于生物标志物的AD及其他认知障碍诊断流程

该工作流主要源于一项欧洲跨学会Delphi研究。评估过程分为三个功能阶段：

• 第一阶段（Wave 1）：为首次记忆诊所就诊，可将患者初步分为认知正常与认知障碍两类；对认知障碍患者进行病情分期，识别最明显的继发性病因，并开具包括认知测试组合在内的诊断性检查。

• 第二阶段（Wave 2）：可排除较隐匿的继发性病因，结合认知测试组合结果完成认知障碍最终分期，明确综合征诊断并提出病因假设。部分病因假设需在第三阶段（Wave 3）通过一线及二线影像学与体液生物标志物验证或推翻。

• 第三阶段（Wave 3）：基于生物标志物的神经退行性疾病诊断可分为两类：分子诊断（仅适用于阿尔茨海默病）和定位诊断（适用于其他所有疾病）。一线和二线生物标志物的筛选由来自11个欧洲科学学会的22位专家通过Delphi程序确定。

图 3：记忆门诊患者分类及诊断生物标志物使用情况

每种颜色的柱形中，均展示了经脑脊液（CSF）或PET检测生物标志物验证诊断的病例（虚线柱）与未经上述生物标志物验证诊断的病例（实心柱）。本图数据基于2022年1月1日至2023年12月31日期间开展的一项调查，调查对象为阿姆斯特丹、科隆、哥本哈根、日内瓦、隆德、慕尼黑、巴黎等地记忆门诊接诊的16526名新诊断患者。

可逆性疾病包括：正常压力脑积水、脑膜瘤、代谢性疾病、抑郁症。

其他类别包括：认知功能低、精神疾病、病理性脑衰老。

无认知障碍包括：主观认知下降、功能性认知障碍及其他精神疾病、神经系统疾病、躯体共病、多重用药相关情况。

Alzheimer’s disease 阿尔茨海默病；Dementia with Lewy bodies 路易体痴呆；Frontotemporal lobar degeneration 额颞叶变性；Motor tauopathies tau 蛋白病；Pure vascular cognitive impairment 单纯血管性认知障碍；Reversible conditions 可逆性疾病

在越来越多的记忆门诊中，病因假设通过生物标志物评估得以验证或排除（图4）

图4：单一病理型神经退行性认知障碍的典型生物标志物

Normal 正常；AD 阿尔茨海默病；FTLD 额颞叶变性；LATE 边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病；DLB 路易体痴呆PDD帕金森病痴呆

PET成像与体液标志物并不可相互替代。PET显示了AD相关不可溶性蛋白聚集体的负荷量，而体液标志物则反映可溶性标志物的代谢异常（生成或清除改变），这类可溶性标志物与不可溶性聚集体处于动态平衡状态。体液（脑脊液和血液）中Aβ 与tau蛋白的生成和清除平衡，可间接反映AD神经病理改变的存在。

不可溶性Aβ 斑块与神经原纤维缠结的分布可通过PET成像进行可视化呈现与定量分析，但这一检测仅在病理负荷达到病理分级中定义的“中度”浓度时才可行，体液标志物对病理代谢途径的早期变化比淀粉样PET扫描更敏感。与液体生物标志物不同，PET不仅能检测病理存在的有无，还能清晰呈现病变的分布形态。

在本系列论文中，我们已阐明：阿尔茨海默病诊断理论与实践正经历着动态而活跃的演变。通过深入理解与阿尔茨海默病病理相关的生物标志物自然发展规律，我们得以制定出符合病理生理学原理且具有临床实用价值的诊断标准。随着生物标志物在临床应用中的普及与经验积累，相关诊断流程的优化使得早期、精准且可持续的阿尔茨海默病诊断与鉴别诊断成为可能。无论是否采用分子生物标志物，该领域的突破性进展都显著提升了各类患者诊断评估的准确性和系统性。

参考文献

Frisoni GB, Hansson O, Nichols E, et al. New landscape of the diagnosis of Alzheimer's disease. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1389-1407. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01294-2.