摘要

目的  描述一种与星形胶质细胞自身抗体相关的未知脑膜脑脊髓炎综合征。

方法  本回顾性病例系列研究纳入2021年4月至2024年5月，某三级转诊医院中未明确分类的中枢神经系统自身免疫疾病患者，这些患者具有相似的临床和影像学特征。研究人员对2例典型病例的脑脊液细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），以识别克隆扩增B细胞的潜在靶抗原。通过CBA和TBA检测对其他患者进行全面筛查。候选患者中位随访时长为23个月（范围5-31个月）。

结果  共筛选出14名候选患者（女性10人[71%]；中位年龄33岁[23-41岁]）。最初，2例不明原因脑脊髓炎女性患者的脑脊液在大鼠组织切片中呈现星形胶质细胞荧光反应，但GFAP-IgG检测为阴性。在她们的脑脊液样本中，37个克隆扩增的B细胞克隆型中有17个（46%）表达靶向星形胶质细胞Vimentin-IgG。后续1669例患者筛查又发现12例额外患者。这14例患者具有独特的临床特征，表现为复发性病程，症状主要累及小脑、脑干和皮质脊髓束。所有患者均存在脑脊液蛋白和细胞数升高、鞘内免疫球蛋白合成，MRI显示皮质脊髓束双侧病变。值得注意的是，12例首次发作时接受一线免疫治疗的患者中，8例（67%）反应良好。末次随访时，11例患者（79%）存在显著残疾（改良Rankin量表评分≥3）。

结论  在本病例系列研究中，在既往未明确分类且具有共同影像学特征的脑膜脑脊髓炎患者中，发现了靶向星形胶质细胞Vimentin的自身抗体。

脑脊液或血清中针对神经细胞不同抗原的自身抗体，通常表现为不同的中枢神经系统（CNS）自身免疫综合征。近年来，新发现的自身抗体数量不断增加。然而，许多脑炎和脊髓炎病例仍缺乏特异性诊断生物标志物（包括自身抗体），导致其潜在病因不明，进而造成诊断和治疗的严重延误。

单细胞免疫组库分析领域的最新进展，使得从中枢神经系统自身免疫性疾病患者中分离B细胞受体并对其进行详细分析成为可能。例如，借助该技术已在多发性硬化（MS）患者中发现了针对神经胶质细胞黏附分子的自身抗体，这些抗体还与EBV病毒肽段存在交叉反应。

在本研究中，我们采用单细胞免疫组库测序和重组单克隆抗体（mAbs）表达技术，在2例未明确分类的脑脊髓炎患者中鉴定出克隆扩增的B细胞所分泌的、针对Vimentin的IgG自身抗体。这2例患者在大鼠组织切片检测中表现出星形胶质细胞模式。Vimentin是一种中间丝蛋白，主要存在于中枢神经系统的星形胶质细胞中，也可见于中枢神经系统外的多种组织中。为筛选出更多Vimentin-IgG阳性患者，我们随后采用基于组织的检测方法（TBA）和基于细胞的检测方法（CBA）开展了进一步筛查，此次筛查纳入了1669份来自未明确分类神经免疫疾病住院患者的脑脊液样本；并对阳性候选患者的临床、影像学及血清学特征进行了深入分析。

结果

图1：2例初始患者的MRI及动物组织切片检测结果

两名初始病例在复发性病程中均出现小脑共济失调、脑干脑炎或并发脊髓炎症状，MRI显示双侧对称性皮质脊髓束病变（图1A和B）。两例患者的脑脊液样本均检测到星形胶质细胞抗体IgG（图1C）。

A. 2例患者的T2 FLAIR均显示双侧皮质脊髓束对称病变。B. 患者1的脊髓T2加权像可见纵向模糊病变，而患者 2未出现相应脊髓病变。C. 用患者1和患者2 的脑脊液对大鼠小脑及脊髓组织进行免疫染色，呈现星形胶质细胞染色模式。比例尺为 50μm。

图2：2例初始患者脑脊液Vimentin抗体的发现与验证

A、两例初始患者的克隆扩增B细胞克隆型系统发育树。各克隆型的V基因使用情况在分支上标注，末端显示其出现频率。同一亚型内的不同克隆型以相同颜色突出显示。每个克隆型均标注其特异性同种型及细胞类型，其中优先展示IgG型浆母细胞（PB）和浆细胞（PC）。免疫荧光检测中显示星形胶质细胞反应性的克隆型在外环用红色标记，无反应性克隆型则用灰色标注。

B、两名初始患者及正常人IgG（hIgG）表达的单克隆抗体对大鼠小脑和脊髓组织进行免疫染色。

A.用患者1的克隆5单克隆抗体或正常人IgG对原代大鼠星形胶质细胞裂解物进行免疫沉淀后，非还原凝胶电泳的考马斯亮蓝染色结果。

D. 2例初始患者的单克隆抗体及正常人IgG在过表达Vimentin的HeLa细胞中的代表性免疫染色结果。

E. 患者1、患者2的脑脊液样本及1例抗GFAP-IgG阳性患者的脑脊液样本在过表达Vimentin（左列）或GFAPα（右列）的HeLa细胞中的免疫染色结果。所有图示比例尺均为50μm。

表：14例脑脊液Vimentin-IgG阳性患者临床表现

图4：14 例脑脊液 Vimentin-IgG 阳性患者的波动性病程

14 例患者首次发作表现为亚急性（A）、进行性（B），图中通过每位患者的时间轴展示了疾病进展及治疗反应。一线治疗包括静脉注射甲泼尼龙冲击治疗或静脉注射免疫球蛋白。长期治疗主要包括口服糖皮质激素、吗替麦考酚酯或抗 CD20 单克隆抗体（如奥法木单抗）。

结论

我们在自身免疫性脑膜脑脊髓炎患者中发现了 Vimentin 抗体，其特征表现为：复发性症状（主要为小脑共济失调和脑干脑炎）、双侧大脑皮质脊髓束（CST）病变、鞘内IgG合成、星形胶质细胞免疫荧光（TBA）反应阳性，以及脑脊液中存在 Vimentin-IgG。该综合征的识别需要综合临床、影像学和血清学表现，并进行全面的鉴别诊断，以避免误诊。及时开展免疫治疗并长期使用预防复发的药物有助于控制疾病进展。未来有必要开展大型多中心队列研究，以精准描述该综合征的发病率和临床特征。

参考文献

Wan D, Zhao S, Zhang C, et al. Novel Meningoencephalomyelitis Associated With Vimentin IgG Autoantibodies. JAMA Neurol. 2025 Mar 1;82(3):247-257. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4763.