抗GABABR抗体脑炎疾病谱扩展和抗KCTD16抗体的附加价值

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摘要

在这项研究中，我们报告了32名抗GABABR抗体相关脑炎患者的临床特征，在抗GABABR抗体相关脑炎患者中识别标记潜在小细胞肺癌的额外自身抗体，并优化检测抗GABABR抗体的实验室方法。使用基于细胞的检测、免疫组织化学检测患者（n=3225）的抗GABABR抗体。对临床资料进行回顾性分析。通过免疫沉淀、质谱分析和细胞转染法鉴定了抗KCTD16抗体。在23/32例抗GABABR抗体脑炎患者中、1/26例患有小细胞肺癌和抗Hu抗体的患者中发现了抗KCTD16抗体，但在329名健康受试者和疾病对照中没有发现。在经过充分筛查的抗GABABR抗体脑炎患者中，有抗KCTD16抗体的患者中有18/19（95%）有肿瘤，而没有抗KCTD16抗体的抗GABAB抗体脑炎患者中有3/9（33%）有肿瘤。在大多数案例中，肿瘤是小细胞肺癌。患者有认知或行为改变（97%）和明显的癫痫发作（90%）。13名患者出现顽固性癫痫持续状态，进入重症监护室（42%）。值得注意的是，4/32的患者患有快速进展性痴呆。将KCTD16添加到基于GABABR细胞的检测中提高了Fixed-CBA的灵敏度，而没有丧失特异性。26名患者中有22名通过免疫疗法或化疗得到部分改善。抗GABABR抗体脑炎是一种边缘性脑炎，有明显的、严重的癫痫发作，患者也可能出现快速进展性痴呆。抗KCTD16抗体同时出现提示副肿瘤性。KCTD16的加入提高了细胞转染法的敏感度。

简介

自身免疫性脑炎是一组严重的神经系统疾病，其中一些与针对神经元膜蛋白的致病性自身抗体有关，包括GABABR抗体。大约50%的患者有潜在的小细胞肺癌（SCLC）。几乎所有患者都对免疫疗法或免疫疗法与肿瘤治疗的组合有完全或部分反应，强调早期诊断和治疗的重要性。

方法

患者入选

通过免疫组织化学和商业化CBA的常规诊断检测，前瞻性地检测了临床上怀疑患有自身免疫性脑炎的患者（n=3225）的样本（2011年5月至2018年8月）。最后，在384名临床怀疑患有克雅氏病的患者队列中，22名患者被神经病理学家回顾性诊断为自身免疫性脑炎，随后用免疫组织化学和Fixed-CBA对这22个CSF样本进行检测。

对照受试者（n=329）包括血浆或血清来自46名匿名健康血库捐献者，13名类风湿因子阳性患者，50名无神经系统症状的小细胞肺癌患者。26名小细胞肺癌伴随Hu抗体阳性。21例Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）、电压门控钙通道（VGCC）抗体阳性的小细胞肺癌患者，50例肌萎缩侧索硬化症患者，123例临床怀疑为自身免疫性脑炎的患者。

结果

图1 KCTD16抗体与潜在的SCLC相关（A）柱状图，有或没有潜在肿瘤的患者百分比。具有抗KCTD16抗体的患者更常患有潜在的肿瘤。Fisher exact test, P = 0.001.（B）散点图，具有或不具有抗KCTD16抗体的患者的血清和脑脊液抗GABABR抗体滴度，线条表示中值。有或没有抗KCTD16抗体的患者血清中抗GABABR抗体滴度没有差异，而有抗KCTD16抗体的患者CSF中的抗体滴度明显更高。Mann-Whitney test, P = 0.24 (serum), P = 0.01 (CSF).（C）柱状图，癫痫持续状态百分比。与没有抗KCTD16抗体的患者相比，有抗KCTD16抗体的患者往往更频繁地出现癫痫持续状态。Fisher exact test, P = 0.045 (P-values between 0.01 and 0.05 should be considered with caution).（D）散点图，疾病最大值的mRS，线条表示中值。具有或不具有抗KCTD16抗体的患者的最大疾病严重程度没有差异。Mann-Whitney test, P = 0.59. （E）散点图，治疗后最小mRS，线条表示中值。有或没有抗KCTD16抗体的患者对治疗的反应没有差异。Mann-Whitney test, P = 0.20. （F）来自患者5的SCLC组织的免疫组织化学染色，图像显示了肿瘤细胞中KCTD16的特异性表达，而健康肺组织中没有这种表达。Scale bars = 25 mm.

表1 患者临床特征

表2 快速进展性痴呆患者的临床特征

表3 比较肿瘤和非肿瘤患者的临床特征

图2 肿瘤患者和非肿瘤患者的Kaplan Meier生存曲线

图4 Fixed-CBA滴度检测（A）使用Fixed-CBA转染GABAB1-GFP和GABAB2（绿色）有或没有KCTD16共转染的抗KCTD16抗体阴性患者的血清滴度。用KCTD16共转染的细胞的染色可以检测到高达1:3200的稀释度，而没有KCTD16的共转染，高达1:800的稀释度。（B）用含有或不含有KCTD16共转染的Fixed-CBA检测的血清滴度。在CBA中加入KCTD16可检测到较高的血清滴度。GABAB1/2检测到的中位血清滴度为200 （IQR 60-1600，range 0-25 600），添加KCTD16为3200（IQR 3200-9600，range 0-64 000；P＜0.0001）（C）用或不用KCTD16共转染检测到的CSF滴度。在CBA中加入KCTD16可检测到更高的CSF滴度。GABAB1/2测定检测到的中位CSF滴度为64（IQR 7-160, range 0-512），添加KCTD16为128（IQR 48–512, range 4–2048; P = 0.001）. （D）在没有KCTD16共转染的情况下用Fixed-CBA检测血清和CSF滴度。Mann-Whitney test, serum P = 0.23, CSF P = 0.41.

讨论

总的来说，我们研究结果有三个主要的实际意义：1、快速进展性痴呆患者也应考虑抗GABABR抗体脑炎；2、抗KCTD16抗体可用于临床实践，以确定副肿瘤性神经系统综合征患者有潜在小细胞肺癌（SCLC）的可能性，用于肿瘤早期诊断和治疗；3、将KCTD16添加到GABABR Fixed-CBA中增加了敏感性而不损失特异性。鉴于大多数患者对治疗有反应，因此早期诊断抗GABABR脑炎非常重要。

参考文献

van Coevorden-Hameete MH, de Bruijn MAAM, de Graaff E, Bastiaansen DAEM, Schreurs MWJ, Demmers JAA, Ramberger M, Hulsenboom ESP, Nagtzaam MMP, Boukhrissi S, Veldink JH, Verschuuren JJGM, Hoogenraad CC, Sillevis Smitt PAE, Titulaer MJ. The expanded clinical spectrum of anti-GABABR encephalitis and added value of KCTD16 autoantibodies. Brain. 2019 Jun 1;142(6):1631-1643.

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HongWang

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抗GABABR抗体脑炎疾病谱扩展和抗KCTD16抗体的附加价值

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