摘 要

背景与目的：在抗NMDAR脑炎患者的康复期，已有报道显示复发率可达25%。本研究旨在从临床角度对这些复发病例进行特征分析，分析首次发作时可预测复发的临床指标，并评估免疫治疗对复发发生的影响。

方法：本研究为一项回顾性观察性研究，对象为2007年1月至2022年6月期间在法国副肿瘤综合征及自身免疫性脑炎Reference Center确诊为抗NMDAR脑炎复发、且随访时间超过1年的患者。

结果：在507例患者中，49例（9%）在中位时间720天（范围149–8280天）后出现复发，中位随访时间为1752天（range 390–9229天，IQR 1760天）。其中36例患者（73%）经历1次复发，9例（18%）经历2次复发，4例（8%）经历3次复发。多数患者仅出现单一核心症状（25/45,55%）。复发严重程度低于首次发作期，体现为改良Rankin量表最高评分更低（median 5, range 3–5, vs median 3, range 0–6; p=0.0001）。首次发作时，复发患者的ICU住院时间更短（22 days; vs 39 days; p=0.04）。此外，首次发作时脑脊液细胞数>20个/μL白细胞可使复发风险降低71%（HR 0.29; CI 0.13–0.66; p=0.003），而副肿瘤性病因可使复发风险降低68%（HR 0.32; CI 0.12–0.87; p=0.02）。而且首次发作时，复发患者接受一线免疫治疗(39/49, 79%, vs 190/197, 96%; p=0.0001)比二线免疫治疗(20/49, 40%, vs 142/197, 72%; p=0.0001)的频率更低；复发组一线免疫治疗延迟超过30天更为多见 (20/38, 52%, vs 58/185, 31%; p=0.01)，二线免疫治疗延迟超过60天的比例也更高 (10/20, 50%,vs 39/138, 28%; p=0.04)。若在首次发作60天内使用利妥昔单抗，可使复发风险降低60%（HR 0.40; CI 0.19–0.84; p=0.01）。

讨论：抗NMDAR脑炎复发并不常见；复发大多为单症状发作，病情较首次发作更轻。起病时脑脊液细胞增多或合并基础肿瘤，可降低复发风险。此外，早期启动一线及二线免疫治疗，尤其是利妥昔单抗，有助于预防复发。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是一种自身免疫性神经系统疾病，其临床特征包括精神症状、言语功能障碍、癫痫发作、记忆障碍及运动障碍，随后常出现自主神经功能障碍和意识水平下降。早期接受免疫治疗，若存在卵巢畸胎瘤则手术切除，对于获得良好的长期预后至关重要。

值得注意的是，即使在疾病发作数年后，仍有高达25%的患者在疾病恢复期可能出现病情恶化。针对复发患者的小规模队列研究表明，这些患者既可表现出完整的临床症状谱，也可仅呈现少数核心症状；后者往往会延误复发的识别。介导复发的机制目前尚不明确，但复发更常见于首次发作时未接受免疫治疗的患者。因此，进一步阐明复发的潜在机制，并筛选可预测复发的生物标志物，将有助于实现早期诊断，甚至制定预防性干预方案。

本研究旨在对法国副肿瘤综合征与自身免疫性脑炎Reference Center确诊的抗NMDAR脑炎患者的复发进行临床特征描述，并评估潜在的临床预测指标，以及不同治疗方案对复发风险的影响。

方法

研究设计、患者筛选及临床数据

本研究对2007年1月至2022年1月在法国副肿瘤综合征与自身免疫性脑炎Reference Center确诊为抗NMDAR 脑炎的全部患者病历进行回顾性分析。仅将同时满足以下标准的患者纳入本研究：(1) 病历资料完整；(2) 随访时长＞1年；(3) 脑脊液标本于本中心完成检测；(4) 至少发生1次复发（图1）。复发定义为：（1）病情好转或稳定至少4个月后，新出现抗NMDAR脑炎诊断标准中的任意一项主要临床特征，或是原有症状加重。首次发作时既往已出现过的症状；（2）改良Rankin量表（mRS）评分下降≥1分，或伴脑脊液炎症、脑脊液抗NMDAR抗体阳性。

研究初始纳入法国Reference Center 507例抗NMDAR脑炎患者；排除随访时间不足1年、病历资料不全者共261例，剩余246例。其中49例存在复发，作为研究队列；其余197例无复发，作为对照队列。

结果

复发期的主要临床特征

在研究期间确诊为抗NMDAR脑炎的507例患者中，49例（9%）至少发生1次复发（图1），49例患者中女性41例（83%），发病年龄中位数19岁，范围1-75岁，IQR 8岁。从发病到首次复发的中位时间为720天（范围149–8280天，IQR 1070天），中位随访时间为1752天（范围390–9229天， IQR 1760天）。大多数患者仅经历一次复发（36/49，占73%），9例（18%）患者经历两次复发，4例（8%）患者经历三次复发。复发时最常见的核心症状是癫痫发作（27/45，占60%），其中包括2例患者表现为非惊厥性癫痫持续状态。其次是精神症状（23/45，占51%）和认知障碍（13/45，占28%），而言语功能障碍（3/45，占6%）、自主神经功能障碍（2/45，占4%）及运动障碍（1/45，占2%）较少见。此外，在复发时，有2例患者（4%）不仅表现出抗NMDAR脑炎的典型核心症状，还表现出其他症状，这些症状曾导致其被诊断为重叠性AQP4抗体阳性NMO。在复发期间，36例患者中有6例（16%）较首次发作期出现新的MRI表现，包括脑白质T2高信号（3/36,8%）、软脑膜强化（1/36,2%）、额叶皮质T2高信号（1/36,2%）或边缘系统T2高信号（1/36,2%）。

与后续复发相关的首次发作临床特征

随后，我们将复发与未复发患者的发病期临床特征进行比较，旨在识别可能与后续复发相关的特征（表2）。两组患者在人口统计学、临床特征、影像学及脑电图特征方面均相似。复发组患者合并肿瘤率更低（5/49,10% vs 57/187,30%；p=0.004），ICU住院时间更短（22天，range 5–42 vs 39天，range 18–75；p=0.04），且脑脊液白细胞计数更低（9 cells/μL，range 4–40 vs 24 cells/μL，range 9–62；p=0.014）。此外，复发患者的总随访时间更长（1485天，range 803–2563 vs 824天，range 546–1403；p=0.002），这很可能与其更长的疾病活动期相关。

首次发作时免疫治疗对复发的影响

本研究首先将一线、二线免疫治疗分组分析，探讨其对复发的总体影响。结果显示，复发组患者接受一线免疫治疗（39/49，79% vs190/197，96%；p=0.0001）及二线免疫治疗（20/49，40% vs142/197，72%；p=0.0001）的比例更低。Kaplan-Meier生存分析提示，长期随访中，同时接受一线联合二线治疗的患者，复发事件少于仅接受一线治疗或起病未接受免疫治疗的患者（p=0.01；图2A）。Cox回归分析进一步显示，一线联合二线免疫治疗可使复发风险降低66%（HR=0.34；95% CI 0.15-0.76；p=0.009；图2B）。此外，起病后一线免疫治疗延迟＞30天，复发比例更高（20/38，52% vs58/185，31%；p=0.01），二线治疗延迟＞60天，复发比例也更高（10/20，50% vs39/138，28%；p=0.04）。Kaplan-Meier生存分析显示，疾病发作后30天内接受一线治疗的患者，其复发率显著低于延迟＞30天者（p=0.04；图3A）。但Kaplan-Meier分析比较二线治疗延迟＞60天亚组时未发现组间差异；Cox回归分析同样未发现一线、二线治疗延迟给药对复发风险存在显著影响（图3B）。

随后，本研究评估各类二线免疫治疗药物对复发的单独影响。结果显示，复发组患者接受利妥昔单抗治疗的比例更低（19/49，38% vs 135/195，68%；p=0.0001）。Kaplan-Meier生存分析显示，未使用利妥昔单抗的患者复发率更高（p=0.04；图4A）；而利妥昔单抗治疗延迟＞60天的患者存在复发率升高的趋势（p=0.06；图4B）。复发组与无复发组患者在环磷酰胺的使用上未见统计学差异（6/49，12% vs 47/197，23%；p=0.07）。

最后，本研究采用Cox回归分析评估上述临床及治疗因素对复发风险的影响（图5）。结果显示，首次发作时脑脊液细胞数在5–20个白细胞/μL，可使复发风险降低69%（HR 0.31；CI 0.14–0.69；p=0.005）；首次发作时脑脊液细胞数＞20个白细胞/μL，复发风险可降低71%（HR 0.29；CI 0.13–0.66；p=0.003）。此外，首次发作时出现副肿瘤性抗NMDAR脑炎，可使复发风险降低68%（HR 0.32；CI 0.12–0.87；p=0.02）。最后，首次发作时＜60天使用利妥昔单抗，可使复发风险降低60%（HR 0.40；CI 0.19–0.84；p=0.01）。ICU住院时长与复发风险无显著相关性。

尽管关于抗NMDAR脑炎急性期已有较多研究，但该疾病的恢复期直到最近才被全面探讨。虽然大多数患者在1-2年内临床症状缓慢逐步改善，但部分患者仍可能出现复发，导致额外的功能障碍。本研究纳入49例复发患者队列，对其临床特征进行详细描述，并分析潜在危险因素。在本研究队列中，复发率略低于文献报道，但其临床特征与既往研究一致：复发可能多次发生，极少为副肿瘤性，通常仅表现为单一症状，且严重程度较首次发作时轻。在首次发作时使用一线、二线免疫治疗可降低后续复发的风险，疾病早期给药效果尤为显著。

参考文献

Ciano-Petersen NL, Villagrán-García M, Muñiz-Castrillo S,et al. Relapses in Anti-NMDAR Encephalitis:Clinical Characterization and Predictive Features. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Jul;12(4):e200421.