抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎诊疗中国专家共识（2023版）
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摘要 抗黑素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎（anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody positive dermatomyositis，MDA5-DM）是一类以特征性皮肤溃疡和快速进展型间质性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）为突出表现的自身免疫病。专家组基于近年来国内外MDA5-DM的流行病学、发病机制、临床特征、诊断与治疗等方面的研究进展，制定本共识，以提高我国MDA5-DM的诊治水平，改善患者预后。1 流行病学特征
我国MDA5-DM尚缺乏流行病学数据；队列研究显示亚洲人群MDA5-DM患者比例高于欧美人群。MDA5-DM男女均可发病，女性相对多见，各年龄段均可发病，以40-50岁高发。2 发病机制
MDA5-DM的病因和发病机制仍不明确，现有研究提示遗传因素、病毒感染、Ⅰ型IFN系统、自身抗体以及免疫细胞亚群失调可能参与了MDA5-DM的发病。
2.1 遗传因素
DM遗传关联基因主要分布于HLA区域。亚洲MDA5-DM患者的遗传关联基因主要为HLA-DRB1。日本学者报道MDA5-DM与HLA-DRB1*0101/*0405具有显著的遗传关联性；韩国研究显示MDA5-DM与HLA-DRB1*12:02显著相关；中国人群数据显示HLA-DRB1 *12:01、DRB1*04:01以及DRB1*12:02与抗MDA5抗体相关。此外，日本学者报道WDFY4基因的rs7919656位点与临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic DM, CADM）显著关联，并且体外研究证实该基因变异体导致的截短型WDFY4蛋白能够活化NF-κB通路、增强MDA5诱导的细胞凋亡，参与CADM的发病。国内一项研究在中国人群中未发现WDFY4的变异与MDA5-DM的发病相关，但与RP-ILD表型相关。
2.2 病毒感染
病毒感染被认为可能是MDA5-DM的一个诱发因素。抗MDA5抗体针对的靶抗原MDA5蛋白是胞质内病毒感受器，是维甲酸诱导基因（retinoic acid-inducible gene，RIG）样受体家族成员之一，识别病毒双链RNA分子，可活化Ⅰ型IFN系统，参与机体抗病毒免疫。病例对照研究显示感染和呼吸道疾病是炎性肌病发生的危险因素；近年来自身免疫反应在严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）病毒感染者中被广泛报道，从一部分2019冠状病毒病（COVID-19）患者血清中可检测到抗MDA5抗体。此外，MDA5-DM与COVID-19重症肺炎表现相似，提示了病毒感染诱发MDA5-DM的可能性。一些流行病学调查研究显示MDA5-DM发生有季节性和地理区域性。日本学者2011年报道MDA5-DM患者更多居住于农村地区，并且多集中于日本木曾川（Kiso River）流域；进一步的多中心研究显示MDA5-DM患者居住地显著靠近水域，尤其是淡水区域，并且多发病于秋冬季节（10月至次年3月）。我国香港学者研究发现，发生RP-ILD的MDA5-DM患者更多起病于10月至12月，与流行性感冒的好发季节重叠。这些提示病毒感染可能是MDA5-DM发病的重要诱因。
2.3 Ⅰ型IFN
Ⅰ型IFN是由天然免疫细胞产生的一种重要细胞因子，可调节适应性免疫细胞功能，参与机体抗病毒、抗肿瘤等免疫功能。但Ⅰ型IFN系统过度活化可导致适应性免疫激活，参与多种自身免疫病的发病。MDA5-DM患者外周血、皮肤、肌肉组织中均呈现高水平的Ⅰ型IFN活化。另有研究提示MDA5-DM患者皮肤组织中角质细胞高表达IFN-κ，可能参与了皮肤损伤。
2.4 抗MDA5抗体
有研究表明MDA5-DM患者血清可在体外诱发中性粒细胞形成胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），并且与ILD的发生和严重程度相关。进一步的研究证明抗MDA5抗体免疫球蛋白G（IgG）可直接刺激正常中性粒细胞产生NETs，从而证实抗MDA5抗体参与了MDA5-DM发病机制。此外，研究发现抗MDA5抗体与其靶抗原形成的抗原抗体复合物可诱导浆细胞样树突状细胞（pDC）产生大量IFN-α，提示其可能参与发病。然而，目前仍然缺乏抗MDA5抗体直接致病的体内研究证据。
2.5 免疫细胞亚群数量及功能失调
外周血淋巴细胞减少是MDA5-DM的重要特征。MDA5-DM外周血T细胞数量显著下降，且与疾病严重程度相关，患者在治疗缓解后T细胞数显著回升。国内学者报道皮肌炎T细胞的RIG-Ⅰ表达升高可能通过诱导细胞凋亡增加、抑制细胞增殖而导致外周血T细胞减少。一些研究报道提示特殊T细胞亚群如CD4+CXCR4+T细胞、TIGIT+CD226+CD4+ T细胞、ISG5+CD8+T细胞可能参与了DM合并ILD的发病机制。多个研究提示MDA5-DM单核巨噬细胞呈过度活化状态，巨噬细胞活化标记物可作为评估疾病活动性和预后的生物标记物；巨噬细胞可通过产生炎症因子如半乳糖凝集素-9（galectin-9）促进MDA5-DM疾病进展。此外，B细胞活化因子在MDA5-DM患者外周血水平升高，提示B细胞亦参与了MDA5-DM发病。
共识1：MDA5-DM的发病可能与遗传和环境因素有关，Ⅰ型干扰素系统、抗MDA5抗体IgG分子以及多种免疫细胞可能共同参与发病机制。
3 临床表现
3.1 独特的皮肤黏膜表现MDA5-DM除了具有DM常见的皮疹，如Gottron征/疹、Heliotrope征、披肩征、V型征、Hoster征、甲周红斑与脂膜炎等，皮肤溃疡是MDA5-DM特征性表现之一。有研究报道约1/3 MDA5-DM患者可发生皮肤溃疡。皮肤溃疡通常出现在关节伸面，也可发生在四肢、躯干和臀部，少数可发生在面部和耳廓。皮肤溃疡常常较深大，伴明显疼痛和触痛。对激素及免疫抑制剂治疗反应不佳，大多数患者需要较长时间的治疗才能得到部分或完全缓解。此外，有研究显示MDA5-DM的皮肤溃疡与ILD的发生密切相关。3.2 ILDILD尤其是RP-ILD是MDA5-DM突出的临床特征之一，发生率约为40%-100%。亚洲人群中发生RP-ILD的比例更高。我国研究显示54%的MDA5-DM病程中发生RP-ILD。MDA5-DM患者发生RP-ILD的风险比抗MDA5阴性DM患者高约20倍。MDA5-DM相关RP-ILD对常规治疗反应不佳，是患者死亡的主要原因。需要注意的是，少数MDA5-MD患者不具备典型Gottron征/疹、Helitrope征，而以ILD甚至RP-ILD为首发表现。因此，对于无其他原因可解释的RP-ILD患者,筛查抗MDA5抗体是必要的。MDA5-DM患者ILD的常见高分辨率CT（HRCT）类型为机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、或NSIP+OP重叠，少数甚至可为急性间质性肺炎，而寻常型间质性肺炎十分罕见。HRCT的动态变化是MDA5-DM相关RP-ILD的一个重要特征，表现为短时间内从小叶周边和（或）胸膜下斑片影迅速发展为广泛的实变影。3.3 其他临床表现3.3.1 脱发：非瘢痕性脱发是MDA5-DM的另一皮肤特征性表现。脱发通常出现在疾病的活动期，在疾病缓解后脱发很快恢复。3.3.2 技工手：技工手是抗合成酶综合征患者突出的临床特征，也可见于MDA5-DM，但对激素和免疫抑制剂治疗反应良好。3.3.3 钙质沉积：钙质沉积主要见于抗核基质蛋白2（NXP2）阳性的DM患者，但约2%的MDA5-DM患者也会出现钙质沉积。MDA5-DM伴钙质沉积患者常整体疾病较轻, RP-ILD发生率较低。3.3.4 心脏受累：MDA5-DM患者心脏受累并不少见，临床表现多种多样，包括心律失常、心包炎、心肌炎、心功能不全等。多数患者为亚临床症状，少数患者可表现为急性心功能不全和严重心律失常，甚至死亡。发热、关节痛或关节炎在MDA5-DM也较常见，但均不特异。MDA5-DM患者肌肉受累常少见或仅轻度肌肉受累, CADM在MDA5-DM中较常见，但亦有不少患者有明显肌无力和轻度CK升高。此外，MDA5-DM患者可出现声音嘶哑，严重吞咽困难与肿瘤罕见。3.4 并发症3.4.1 感染：肺部感染是MDA5-DM最常见的并发症，大约50%的患者在病程中可合并感染，感染可与疾病同时发生，但更多的是在治疗后出现。其中大多数发生在诊断后3个月内，且常为机会性感染，如巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）、真菌、耶氏肺孢子菌（pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP）等，也可合并细菌等多重感染。肺部真菌感染近年来被检测和报道较多。有报道采用新一代宏基因组测序方法在MDA5-DM患者支气管镜肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中PJP检出率高达48%。合并肺部感染的MDA5-DM患者死亡风险更高。3.4.2 自发性纵隔气肿（spontaneous pneumomediastinum，SPM）：是MDA5-DM的另一并发症，多见于严重的RP-ILD病例。2项队列研究显示MDA5-DM合并SPM的1年死亡率分别为53.3%和60%，提示SPM可能是患者预后不良的标志。共识2：皮肤溃疡和ILD，尤其RP-ILD是MDA5-DM突出的临床表现。重症MDA5-DM患者可出现自发性纵隔气肿。心脏受累尽管少见，但可能导致严重预后不良。共识3：肺部感染是MDA5-DM常见的并发症，常在疾病早期出现，多为机会性感染如真菌、PJP、CMV等和多重感染，且影响患者的预后。4 诊断与临床分型
4.1 诊断目前广泛使用的2017年EULAR/ACR特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy, IIM）分类标准将成人DM分为典型DM和无肌病性DM（amyopathic DM，ADM）。MDA5-DM与该标准中的ADM在临床谱上有较多相似性。2018年，欧洲神经肌肉中心依据肌炎特异性抗体的不同将DM分为6个亚型。患者有Gottron征、Gottron疹、Heliotrope征中的一种表现，同时血清抗MDA5抗体阳性，即可诊断为MDA5-DM。在临床实践中还可见部分患者仅表现为ILD，无皮肤和（或）肌肉受累，不符合现有的IIM或DM分类诊断标准，但如果这类患者抗MDA5抗体阳性，又无其他原因可解释的ILD，则应考虑MDA5-DM的诊断。4.2 疾病异质性与临床分型MDA5-DM的临床表现和疾病进程存在明显异质性。已有不少的研究根据患者的不同特征将MDA5-DM进行临床分型，其中较为简便的办法是根据患者外周血淋巴细胞计数将MDA5-DM分为3个亚型：正常淋巴细胞水平（≥1 100个/μl），患者发病年龄较轻、关节炎较常见、预后好；轻度淋巴细胞减少（淋巴细胞计数≥550个/μl且1 100个/μl），典型DM皮疹、中度RP-ILD发生率；重度淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<550个/μl），患者发生皮肤溃疡，RP-ILD发生率高，感染风险高，预后差。4.3 监测疾病活动度和预后的生物标志物虽然已有许多关于MDA5-DM的生物标记物的研究，但由于其临床异质性使得单一的生物标志物难以准确反映疾病状态。反映疾病不同特征的生物标志物组合可能更能准确地监测MDA5-DM疾病变化及预后。一项系统综述总结了29个队列共2 645例患者，发现与MDA5-DM不良预后相关的因素包括：老年、男性、低氧血症、用力肺活量（FVC）下降、低淋巴细胞血症、铁蛋白升高、CRP升高、CK升高和LDH升高。4.3.1 抗MDA5抗体：有研究显示血清抗MDA5抗体水平与疾病活动性呈正相关。疾病缓解后的患者，血清抗MDA5抗体水平可显著下降，甚至转阴；而抗体持续升高或治疗后不下降的患者预后差，死亡率高。这提示动态监测抗MDA5抗体水平是判断患者预后的重要指标。另有研究提示抗MDA5 IgG亚型与疾病预后可能相关，IgG1水平升高是MDA5-DM预后不良的危险因素。4.3.2 外周血淋巴细胞：有研究提示死亡患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）明显高于存活者。重度低淋巴细胞血症患者发生RP-ILD风险高，死亡率高于无重度低淋巴细胞血症患者。4.3.3 血清铁蛋白：血清铁蛋白是巨噬细胞活化的生物标志物，不少研究显示血清铁蛋白水平与MDA5-DM的病情严重程度和预后相关。但不同队列得出的区分不良预后（生存和死亡）的血清铁蛋白阈值不全相同，这可能与不同研究的样本量、纳入人群不同等有关。总体而言，MDA5-DM患者血清铁蛋白显著升高提示患者病情重，预后差。4.3.4 涎液化糖链抗原（Krebs von den Lungen-6，KL-6）：主要由肺泡Ⅱ型细胞分泌，其血清水平高低反映肺损伤程度，但不是MDA5-DM相关ILD的特异标记物，在所有类型的ILD中均可见到。有研究显示MDA5-DM患者血清KL-6水平与ILD的严重程度相关。在MDA5-DM相关ILD稳定或缓解后，KL-6水平可下降。一项前瞻性研究表明，持续高水平的血清KL-6可以预测ILD的发展，另有研究提示基线时KL-6水平显著升高是MDA5-DM患者死亡的危险因素。共识4：部分MDA5-DM无典型皮肌炎的皮疹如Gottron疹和Heliotrope征，而以RP-ILD为主要临床表现，对这种无其他原因可解释的RP-ILD,应筛查抗MDA5抗体，抗体阳性者应考虑诊断MDA5-DM。共识5：MDA5-DM具有异质性。外周血淋巴细胞计数是一种简单实用的分型工具。依据外周血淋巴细胞的数量，可将MDA5-DM分为淋巴细胞正常、轻度减少及重度减少3种不同亚型，不同亚型患者生存率有显著差异。共识6：目前尚无单一的生物学指标可以准确地判断MDA5-DM疾病的活动度及预后，建议综合使用抗MDA5抗体浓度、血清铁蛋白、外周血淋巴细胞计数、LDH等监测MDA5-DM疾病变化及判断预后。5 治疗
目前，临床上MDA5-DM治疗大多是经验性的，缺乏高水平的循证医学证据。不同患者疾病进程、治疗反应和预后差异较大，治疗策略应基于患者个体情况而定。糖皮质激素是治疗MDA5-DM的首选药物，其初始剂量依据疾病活动度而定，疾病活动性高的患者通常给予相当于1-2 mg/kg/d醋酸泼尼松剂量的激素，疾病活动性低的患者可予小剂量或中等剂量激素（≤0.5 mg/kg/d醋酸泼尼松）。然而无随机对照临床试验（RCT）研究来证实哪种初始剂量激素对患者更有效。目前尚缺乏高质量的RCT研究比较不同免疫抑制剂对MDA5-DM的疗效。近年来临床较多使用糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂如环孢素或他克莫司治疗MDA5-DM相关ILD。最近一项针对PM/DM合并ILD患者（包括18例MDA5-DM）的多中心随机、前瞻性、开放标签的研究，比较初始糖皮质激素联合环孢素或他克莫司的疗效。结果显示在治疗52周时，环孢素组和他克莫司组患者的肺功能均较基线改善，但2组间肺功能改善和无进展生存期差异无统计学意义。日本的一项多中心、前瞻性、开放标签、与历史对照的随机研究显示，初始接受大剂量糖皮质激素联合静脉注射环磷酰胺和钙调磷酸酶抑制剂治疗的MDA5-DM合并RP-ILD患者，在治疗6个月和12个月时的生存率高于初始接受糖皮质激素和逐步增加免疫抑制剂的递增治疗方案的历史对照组的患者；提示初始三联治疗策略可能优于递增给药的治疗方案。但研究也发现三联治疗的患者CMV感染比例高于递增给药组。在随后的回顾性研究中也显示三联疗法对MDA5-DM合并RP-ILD有效，可改善患者的肺功能，但也发现CMV感染在接受三联治疗的患者中更常见。最近发表的一项RCT研究显示，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）对难治性DM患者（包含1例MDA5-DM）有效，提示IVIG可能对MDA5-DM有效。另有一项小样本的回顾性研究分析了IVIG治疗在MDA5-DM合并RP-ILD的疗效。研究显示，应用IVIG联合常规治疗组的患者6个月时的生存率高于未接受IVIG的常规治疗组。2018年，有研究报道5例合并严重RP-ILD的MDA5-DM患者，在前期三联治疗失败后，给予托法替布治疗，其中3例存活，2例死亡。所有患者在托法替布治疗后均出现CMV再激活，其中多数患者合并有多重感染，包括带状疱疹、细菌、真菌和PJP等。2019年，一项在中国患者中开展的小样本、单臂、前瞻性研究中显示，与历史对照的常规治疗组相比，联合托法替布治疗组患者6个月时的生存率更高（100%与78%）。近期一项回顾性研究比较了托法替布与他克莫司在MDA5-DM合并RP-ILD中的疗效，显示托法替布组的患者6个月和12个月时的生存率高于他克莫司组。此外，一些小样本的观察性研究显示，其他Janus激酶（JAK）抑制剂包括巴瑞替尼、芦可替尼等对幼年型MDA5-DM严重皮疹有效。利妥昔单抗（rituximab，RTX）在个案报道中显示对MDA5-DM相关RP-ILD可能有效。在一项早期的研究中，4例MDA5-DM相关RP-ILD患者初始给予高剂量RTX（第0天和第14天1 000 mg，或每周500 mg×4次），联合糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。所有患者在随访6个月时均存活，并且胸部CT和肺功能较基线改善。此外，2项来自中国的队列研究显示，在常规治疗失败后，给予低剂量RTX（每周100 mg/次×4次），一部分患者的皮疹好转，肺功能改善，但仍有一部分患者死亡。这些研究表明，RTX可能是治疗严重或难治性MDA5-DM的一种方法。其他生物制剂，如针对可溶性IL-2R（CD25）的巴利昔单抗、靶向IL-6的托珠单抗和靶向CD38的达雷妥尤单抗，个案报道显示可改善MDA5-DM患者的预后和肺功能，但需进一步扩大样本来评估。来自不同地区的队列研究均显示，MDA5-DM患者的机会性感染，如CMV、PJP和真菌感染的发生率较其他类型的皮肌炎患者增加。在结缔组织病中推荐对需要大剂量糖皮质激素和/或联合免疫抑制剂，以及靶向药和生物制剂的患者应给予复方磺胺甲唑/甲氧苄啶（SMZ-TMP）预防PJP的感染。一项队列研究显示，对MDA5-DM患者给予预防性使用SMZ-TMP，PJP发生率和死亡率较未使用的患者低，提示预防应用SMZ-TMP可能改善MDA5-DM患者的预后。此外，一些队列研究也显示，对治疗中出现ILD进展的MDA5-DM患者，早期开展支气管镜和支气管肺泡灌洗液（BALF）病原学检查，并针对病原学类型给予积极抗感染治疗，可改善MDA5-DM患者的预后。早期一些个案报道显示，采用多黏菌素B纤维吸附柱（PMX）血液滤过联合血浆置换，对严重的MDA5相关RP-ILD有效，并且能降低患者血清中抗MDA5抗体水平。来自日本的小样本回顾性研究显示，血浆置换可能提高合并严重RP-ILD的MDA5-DM患者的存活率。然而，随后的一项欧洲大样本队列研究显示，血浆置换与严重MDA5-DM患者的预后无明显关联性。因此，血浆置换对严重MDA5-DM患者的作用尚需进一步评估。一项多中心Ⅲ期临床试验证实，抗纤维化药物尼达尼布可改善结缔组织疾病相关进展性纤维化性ILD患者的肺功能。2项非对照研究分别显示，MDA5-DM相关ILD中应用抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布，对合并亚急性和慢性ILD的患者可能有帮助。但尚需进一步的RCT研究来证实抗纤维化治疗这类患者的疗效和安全性。对难治性RP-ILD和终末期ILD的MDA5-DM患者，有肺移植成功的个案报道。一项来自加拿大的研究，8例患有严重RP-ILD的MDA5-DM患者，在之前的积极治疗失败后，3例接受肺移植的患者存活，5例未接受肺移植的患者死亡。MDA5-DM的治疗仍然面临巨大的挑战。根据疾病的发病机制，未来针对如铁离子代谢、干扰素、NETs等通路的靶向药物，干细胞移植等可能是这类难治性疾病的潜在治疗方法。共识7：MDA5-DM的治疗缺乏高质量的循证医学证据。不同患者疾病进程、治疗反应和预后有明显的不同，治疗策略应强调个体化。共识8：糖皮质激素是治疗MDA5-DM的一线治疗，合并严重皮疹和（或）ILD的患者通常需要糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂的选择尚无循证医学证据，钙调磷酸酶抑制剂近年临床应用较多。共识9：大剂量激素联合1种或2种免疫抑制剂治疗对MDA5-DM合并RP-ILD患者可能获益，但增加患者机会性感染的风险。IVIG对难治性MDA5-DM可能有效，且不增加感染的风险。共识10：小分子靶向药和生物制剂越来越多地被应用到MDA5-DM患者的治疗中，但多数研究结论来自个案或单臂的非对照研究，需进一步RCT研究证实其疗效。共识11：MDA5-DM患者合并感染、尤其是机会性感染的风险增高，在MDA5-DM的治疗中应重视感染的预防和治疗。推荐治疗初始即应用SMZ-TMP预防PJP感染。共识12：血浆置换和抗纤维化治疗对MDA5-DM相关ILD的疗效尚不确定，有待进一步评价。终末期ILD可考虑肺移植。6 预后
在DM亚组中，MDA5-DM患者预后最差。研究显示3个月和6个月的生存率分别为82.8%和75.4%；5年和10年的生存率均约为60%。大多数患者死亡发生在疾病早期阶段，研究显示75%的死亡发生在疾病发作的6个月内，89%的死亡发生在诊断后的1年内。患者主要的死亡原因是RP-ILD和（或）合并感染引起的呼吸衰竭，这可以解释为什么大部分MDA5-DM的死亡发生在疾病早期。多数患者在度过急性加重期之后，病情趋于稳定，肺功能改善。部分患者能够长期稳定，甚至停药，但仍有部分患者疾病反复，需要长期随访和调整治疗。
7 局限性与展望
近年来国内外的研究进展为本共识提供了较多的临床证据，但由于大多数研究多为单中心、回顾性研究资料，特别是关于治疗方案，缺乏多中心、前瞻性、随机对照的高质量RCT研究，使得本共识存在局限性。目前对MDA5-DM，尤其是合并RP-ILD的患者，切实有效的治疗手段不多，尚不清楚具体哪种药物或免疫抑制疗法（包括组合方案）最有效。未来迫切需要开展高级别循证医学证据的临床研究，为优化患者的治疗方案提供依据，以改善患者的预后。随着未来我国更多高质量的临床与基础研究的开展及对MDA5-DM认识的不断深入，专家组将对该共识进行更新与完善。
参考文献
卢昕,彭清林,舒晓明,等. 抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎诊疗中国专家共识（2023版）[J] . 中华风湿病学杂志, 2024, 28(1)：5-14. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20230711-00190.
抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎诊疗中国专家共识（2023版）.pdf
