抗癫痫发作药物（ASMs）联合治疗
✦+ 点击上方蓝字 关注我们 ASMs联合治疗方案选择 依据 药物作用机制的不同对常用ASMs进行分类（ 表1 ）。 包括： 钠离子通道阻滞剂（SC）、选择性增强电压门控钠通道的慢失活（VGSC）、γ-氨基丁酸类似物（G）、突触囊泡蛋白A结合剂（SV2）、高选择性非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸亚型谷氨酸受体拮抗剂、其他或多种作用机制共存（M）。 一项关于局灶性癫痫联合用药情况…
✦+
点击上方蓝字 关注我们
ASMs联合治疗方案选择
依据药物作用机制的不同对常用ASMs进行分类（ 表1 ）。包括：钠离子通道阻滞剂（SC）、选择性增强电压门控钠通道的慢失活（VGSC）、γ-氨基丁酸类似物（G）、突触囊泡蛋白A结合剂（SV2）、高选择性非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸亚型谷氨酸受体拮抗剂、其他或多种作用机制共存（M）。
一项关于局灶性癫痫联合用药情况的调查分析结果显示，在入选的8615例癫痫患者中，26.3%采用SC+SV2方案治疗，21.5%为SC+M联合使用，19.0%为G+SC联合用药，13.9%为SC+SC两类药物联合，8.6%为G+M，7.5%为G+SV2，3.3%为G+G联合应用。分析结果显示，将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂（包括卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠）或非钠通道阻滞剂联合应用时，均可显著降低癫痫的发作频率；但将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂联用时，则可能导致更多的不良反应，需密切监测。该研究还发现，具有相同或类似作用机制的ASMs联用时，可能会导致更高的停药率和住院、急诊风险。
2011年中国《抗癫痫药物应用专家共识》及《临床诊疗指南：癫痫病分册（2023修订版）》对于ASMs的联合用药进行配伍推荐，依据临床研究证据级别确定等级，当证据级别为A/B时加入“首选药物”；当证据级别为C时加入“单药替代或添加药物”；当证据级别为D时加入“可考虑添加药物”。
依据癫痫发作的类型，临床医生可以选择不同的联合治疗方案：（1）在全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选，如果丙戊酸不适用，则推荐拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考虑托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作为添加治疗。注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作。（2）在局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠（ 表2 ）。如果首选药物无效，可选择另一种ASM单药治疗；如果连续2种ASMs单药治疗无效，则可考虑药物联合治疗。
表3 为依据癫痫综合征类型推荐的ASMs初始单药治疗和添加治疗的建议。学龄期儿童应注意认知损害以及精神行为改变。孕妇/育龄妇女应慎用丙戊酸。老年患者应尽量选择非肝酶诱导或抑制的ASMs，以减少药物间的相互影响。长期服药需注意监测药物的不良反应及血药浓度。
在我国尚未上市的ASMs新药中，随机对照试验研究结果显示，布瓦西坦在局灶性癫痫添加治疗中有效，其不良反应明显低于左乙拉西坦；大麻二酚除了治疗Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征，对其他难治性癫痫综合征患者也可能获益；芬氟拉明对Dravet综合征治疗有效；氨基甲酸酯在添加治疗局灶性癫痫后，患者的无发作率显著提高。这些新药丰富了ASMs的选择。
ASMs联合应用临床荟萃分析结果列举了在常用的两联ASMs方案中，排除含有酶诱导药物的组合后，目前在临床应用中表现出具有协同作用的推荐组合方案（ 表4 ），其中丙戊酸联合拉莫三嗪的推荐证据等级最高。
推荐意见：（1）ASMs联合应用应尽量遵循：优选作用机制不同、可能具有疗效协同增强、药物间不良相互作用少、不良反应无协同增强或者叠加的药物联合。（2）在全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选；添加药物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考虑添加药物有：托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。（3）局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有：托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠。
ASMs联合治疗注意事项
ASMs常见的不良反应包括：（1）皮疹：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪可引起严重的过敏反应。丙戊酸盐+拉莫三嗪联用可能导致皮疹风险增加，建议小剂量递增，必要时监测血药浓度。（2）肝损害：丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能损害。丙戊酸盐导致肝损风险高，与丙戊酸盐联用可能增加肝损害的ASMs包括：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺。有研究结果显示儿童在丙戊酸盐与卡马西平联用时可能降低丙戊酸盐的血药浓度，并增加肝损害的风险，需监测肝酶活性。对于癫痫合并肝病患者，可选择疗效确切、经肝脏代谢少或者不经肝脏代谢、血浆蛋白结合率低的ASMs。（3）神经系统毒性：包括嗜睡、头晕、头痛、共济失调等。联合用药的不良反应多见于联用作用机制相同/类似的ASMs，其不良反应容易叠加，有相似不良反应的ASMs应尽量避免联合使用。常用ASMs的不良反应见 表5 。
随着不良反应更小的新型ASMs的不断研发上市，药物相关不良事件的发生率更取决于癫痫患者的个体易感性、选用的ASMs类型及癫痫专科医师的诊疗水平，而不是简单的由单药或联合用药决定。与癫痫共病相关的ASMs联用推荐方案和建议避免合用的情况详见 表6 。
二、ASMs联合治疗，应注意药物代谢动力学的相互作用
ASMs的代谢动力学相互作用常与对肝酶的诱导或抑制有关。具有较强肝酶诱导的ASMs包括卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、苯妥英。这些药物能诱导多种P450酶，加强经酶代谢药物的清除。肝酶抑制剂则会降低经酶代谢药物的清除率，延长药物半衰期。如丙戊酸能够抑制苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪等药物的代谢。
表7 列举了添加不同ASMs对已有ASMs的影响。添加卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠会导致原ASMs如卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、吡仑帕奈血浆浓度下降；添加丙戊酸钠则会上调苯巴比妥、拉莫三嗪的血浆浓度。新型ASMs如左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、拉考沙胺、吡仑帕奈、唑尼沙胺作为添加药物对原有药物的血药浓度影响较小。一般而言，联合使用ASMs时需监测新添加ASMs的血药浓度。老年患者应特别关注合并用药间的相互作用。
参考文献
中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组. 抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识 [J] . 中华神经科杂志, 2024, 57(2) : 108-117. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230809-00039.
