摘要

多发性骨髓瘤（MM）特征是骨髓中肿瘤性浆细胞异常增殖，以及单克隆抗体过度分泌进入血液。约3%至5%的患者为非分泌型。多发性骨髓瘤表现出高度复杂且异质性的遗传特征，可被归类为恶性病前期和有症状型。在此背景下，本文涵盖了2018年至2025年文献中描述的基因组、表观基因组、蛋白质组、代谢组和放射性标志物。需重点关注标志物的转化潜力、临床实践中的现有局限性以及近期指南中的空白。部分标志物特别是ctDNA甲基化组、单细胞多组学、表面抗原蛋白质组学、功能性体外检测和PET/CT放射组学，显示出对风险分层、早期进展检测、指导治疗选择及识别新治疗靶点的强大潜力。这些应用填补了现有的指南框架。因此，整合先进的生物标志物平台可能克服当前诊断和治疗模型的局限，提升浆细胞疾病中的精准策略。

引言

多发性骨髓瘤是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大血液肿瘤，以骨髓中克隆性浆细胞异常增殖、分泌单克隆蛋白为特征。临床常用SLiM-CRAB标准评估，包括高钙血症（C）、肾功能障碍（R）、贫血（A）和溶骨解病变（B），以及骨髓瘤相关病变。约3%–5%患者为非分泌型骨髓瘤，无明显单克隆免疫球蛋白升高。

1.1. 癌前病变与进展风险

1.2. 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤约占所有癌症的1%，占所有血液恶性肿瘤的10%，是第二常见的血液肿瘤。2019年，全球新增病例约156,000例，其中54.3%为男性。骨髓内肿瘤的形成与生长，结合宿主免疫反应及血清M蛋白水平，共同导致了该疾病的发展。

所有有症状的多发性骨髓损伤病例均起源于MGUS和SMM，这两者涉及肿瘤进展过程中出现的原发和继发遗传异常。这使得多发性骨髓瘤成为一种极其复杂的疾病，目前仅部分被理解，且仍然无法治愈。其显著的遗传异质性与肿瘤细胞与骨髓微环境之间的相互作用有关，推动克隆进化和/或克隆内变异，这些变异可能阻碍部分患者的长期完全缓解。

NCCN指南建议进行全面的基线评估，包括：全血细胞计数；肾脏、钙和LDH水平；血清/尿蛋白电泳和免疫固定电泳；血清游离轻链检测；以及骨髓抽吸/活检，结合细胞遗传学和FISH处理高风险异常（t（4;14）、t（14;16）、t（14;20），del（17p），1q gain）。影像学方面建议首选全身低剂量CT，如有条件可使用MRI或PET-CT。

2014年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）修订了多发性骨髓瘤及相关疾病的诊断标准。诊断患者必须至少出现一个SLiM、CRAB标准定义的目标器官病变、至少一个骨溶解病灶，以及FLC比值≥100 mg/L。骨溶解性病变存在于大部分患者中（约80%），且与其他常诱发骨过度生长的肿瘤类型不同。这些病变具有侵袭性且不可逆，导致骨质疏松、病理性骨折和剧烈疼痛，直接影响患者的生活质量，常导致日常生活障碍。

治疗

尽管治疗取得进展，MM的治疗仍然具有挑战性，尤其是在具有高风险细胞遗传特征、髓外疾病或早期复发的情况下。创新疗法，包括CAR-T细胞（ide-cel、cilta-cel）、双特异性抗体（teclistamab、elranatamab、talquetamab、linvoseltamab）、CELMoDs以及抗体偶联药物，正在重塑治疗格局。这些靶向疗法支持以疾病生物学、MRD状态及新兴生物标志物指导精准策略为参考的个性化治疗方法（见表2）。

表2 用于治疗多发性骨髓瘤的药物。

近期进展重塑了高风险冒烟型性多发性骨髓瘤（HR-SMM）的管理方式。达雷妥尤单抗成为首个获批用于HR-SMM的治疗药物，此前三期AQUILA试验结果表明早期干预可以有效延缓症状疾病的进展，将进展为aMM或死亡的风险降低了51%，五年无进展生存率分别为63.1%和40.8%。早期治疗还带来了生存优势，达雷妥尤单抗组的5年总体生存率为93%，而观察组为86.9%。这些发现确立了一个新范式，在经过精心挑选的HR-SMM患者中进行治疗干预是合理的，支持从传统的观察等待策略转向风险适应型疾病拦截方法。

精准医疗

MM的发病是一个多步骤连续过程，从MGUS和SMM逐步进展，由基因组、表观基因组及肿瘤微环境的累积性改变驱动。亚克隆异质性与克隆进化共同推动疾病进展、治疗耐药和空间异质性。多数患者在出现器官损害后才确诊，凸显了开发早期生物标志物的迫切性。先进的多组学与功能检测平台，为优化风险分层、早期发现进展及生物学指导治疗提供了新机遇，其价值已超越现行NCCN/IMWG指南。

精准医学通过整合多组学与影像学数据，依据肿瘤生物学特征定制诊断与治疗方案。这种方法可提升诊断准确性、优化预后评估、减少无效治疗，并助力靶向药物研发。

液体活检作为微创检测体液中肿瘤细胞或颗粒的手段，在精准医学中备受关注。尽管骨髓样本仍是MM诊断、预后评估及监测的标准样本类型，但其采集高度侵入性且疼痛明显，给患者带来显著不适。此外，单次骨髓穿刺（即使多个时间点采样）可能无法反映肿瘤的全部遗传异质性，也难以精确定位病变浆细胞的定植部位，且样本量可能不足以进行全面筛查。理想情况下，应从多个部位及不同阶段（诊断、预后评估和监测）获取更多样本，但这类操作侵入性强，对多数患者并不可行。

因此，对循环肿瘤细胞、细胞外RNA、游离DNA、肿瘤修饰血小板、胞外囊泡、多组学分析和基因组光学图谱（OGM）等外周血或其他体液的评估，是高度可靠且微创的替代方案，能够直接反映肿瘤生物学状态。值得关注的是，包括CTCs、循环miRNA、外泌体、肿瘤诱导血小板、cfDNA定量及多组学算法在内的新型生物标志物，目前尚未被NCCN/IMWG指南纳入。这些技术可用于MRD评估、耐药突变检测、克隆演化追踪及治疗指导，若应用于临床，有望突破传统细胞遗传学与SLiM-CRAB标准，重新定义风险分层与治疗方案。

4.1. 循环肿瘤细胞（CTCs）

循环肿瘤细胞已在多种肿瘤类型中被报道，并在致癌早期被检测到。它们是重要的生物标志物，能够提供关于肿瘤的重要信息。在多发性骨髓瘤中，随着肿瘤细胞扩散，它们可能离开并返回骨髓，骨髓中可在外周血中发现。最近一项研究显示，CTCs在59%的MGUS患者中被检测到，100%的SMM和活跃性MM患者中检测到CTCs。

4.2. 胞外RNA

miRNA是循环中最丰富的细胞外RNA,约19到24个核苷酸，非常稳定，不编码蛋白。由于其短序列和不需完全互补性的作用，miRNA可以调控多种靶mRNA，导致生物学功能截然不同。大量报道证实miRNA参与多发性骨髓瘤发病机制，MM患者及细胞系的miR-125b、miR-133a、miR-1、miR-1、miR-124a、miR-15和miR-16表达均低于正常浆细胞。

4.3. 胞外囊泡

人体中的每个细胞都会分泌称为胞外囊泡（EV）的脂质层纳米颗粒。它们通常按直径分类，表现出各种生物学甚至病理功能。EV携带来自原始细胞的分子，且可从外周血中轻易分离，是液体活检的优秀生物标志物。外泌体展示了一种重要的EV类型；其由肿瘤细胞分泌的大小为30–150的囊泡，促进多种癌症类型的肿瘤进展。miRNA在细胞间的转移是这些囊泡众多功能之一。多项研究强调分析从外泌体提取的miRNA在MM进展中的重要性，包括在MGUS进展过程中miRNA表达量的改变。

4.4. 肿瘤诱导的血小板

血小板是源自巨核细胞的细胞片段，主要因其在止血中的核心作用而被认可。健康个体的血液中大约含有150–400×10⁹/L血小板，意味着具有高生物利用度，适合潜在临床应用。除了容易获得外，分离也相对容易，因此具有吸引力的生物标志物。作为非成核细胞片段，血小板RNA转录本从巨核细胞继承，对功能维持至关重要。因此，血小板RNA可以高效提取和分析，以评估基因表达。迄今为止，尚未有针对MM中血小板修饰的专门研究发表；不过有几项研究报道了了MM与血小板之间的关联。

4.5. 多组学分析

NGS技术的发展，让我们更清晰认识多发性骨髓瘤（MM）的基因组异质性，直接影响预后与治疗选择。临床实践中采用的靶向NGS检测组合，可筛查KRAS、NRAS、TP53、BRAF、FAM46C和DIS3等基因的重现突变，提供预后信息、指导靶向治疗方案的选择，NGS还为疾病监测和耐药机制识别提供了依据。在MM研究领域，已有多项临床试验证实，NGS在检测易位、InDel、SNV、IGH克隆性重排等方面具有高准确性，此外有研究表明，RNA-seq在MRD评估方面比DNA-seq灵敏度更高。

全外显子组测序虽目前多用于临床科研，可全面分析编码区突变，发现常规检测遗漏的变异，辅助风险分层，但无法检测IG基因座等重排事件。近年大规模NGS研究还发现，非编码区与基因组结构改变在 MGUS、SMM等早期阶段就已参与疾病进展。单细胞技术更揭示了传统方法难以发现的亚克隆，与微环境相互作用影响耐药与预后。

转录组分析可直观反映基因表达状态，是刻画MM分子异质性的重要工具。RNA测序能提升诊断精度、发现预后标志物、辅助分子分型，基于RNA-seq的基因评分可更精准分层预后、指导个体化治疗。近年来，基于RNA-seq的基因特征在MM中的发展已成为主要研究重点，旨在改善风险分层并指导治疗决策。基于RNA-seq数据的转录组评分显示出在预后评估和个性化治疗计划方面的显著潜力。基于全面的基因表达谱，这些评分能够实现更精准的患者分类和结局预测。其与预后模型的整合提升了MM患者的个体风险评估和先进的精准医疗策略。有研究报道了一个与缺氧和免疫相关的八个基因特征（CHRDL1、DDIT4、DNTT、FAM133A、MYB15、PRR15、QTRT1和ZNF275）能够有效进行风险分层。尽管RNA-seq具有优势，但RNA-seq在MM的临床环境中应用受限：受骨髓细胞异质性、浆细胞比例影响大，无法反映单细胞差异，成本高、流程复杂，且不能直接体现表观遗传与蛋白功能变化，而这两者都是MM生物学和药物耐药机制的核心。

代谢组学可从代谢物层面动态反映细胞状态，研究发现MM患者在能量、脂质、氧化代谢等方面存在明显异常，胆碱、亮氨酸等代谢物水平变化有望成为诊断标志物。Pim-2激酶、HK2、PFKFB和PYCR1等关键分子调控MM能量代谢与微环境互作，是潜在治疗靶点。。

整合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组的多组学平台，能更全面、动态解析MM发病机制，实现更精准的风险分层与真正的个体化治疗。

4.6. 影像组学

影像组学应用于多发性骨髓活检已成为一种有前景的策略，可以补充传统影像方法，克服骨髓活检仅采样一个焦点部位，且可能无法反映骨髓多发性骨髓的空间异质性。通过18F-FDG PET/CT和全身MRI，影像组学提取数百个定量特征，将医学图像转化为可测量的标志物。这一能力在多重骨骼和骨髓受累且生物学异质性显著的MM中尤为重要。通过全面捕捉全身层面的骨髓和骨骼异质性，影像学工具有望以非侵入性和全局方式整合MRD评估，超越单一部位骨髓活检的依赖。结合机器学习模型及可能的多组学或临床数据，影像组学特征未来可能有助于风险分层，识别反应深度且持续的患者，并在传统分子或细胞计方法检测前预见复发。尽管仍在临床验证阶段，影像组学正逐渐成为MM精准医疗的关键组成部分，有望为个体化治疗决策提供指导、优化MRD监测并改善长期疾病管理。

4.7. 光学基因组图谱（OGM）

血液肿瘤有高比例的获得性染色体平衡易位，可导致基因融合。这些结构变异（SV）是肿瘤发生和发展的重要驱动因素。但是获取CD138+细胞难以常规操作，MM中检测SV仍有挑战性。因此，单样本中通常需要结合NGS、G带核型、FISH和CNV微阵列等技术进行检测。

OGM是一种新兴的分子细胞遗传学技术，利用荧光标记的高分子量基因组DNA，能在全基因组范围检测SV和CNV。同时匹配简洁的生信流程，可直接在设备软件中进行分析，无需生物信息学人员。结构变化如缺失、易位和倒位可检测到500bp精度，提供高分辨率和覆盖范围。尽管尚未进入临床应用，但一些发现显示出在患者基因组中检测SVs和CNVs的前景，尤其是与NGS结合时。

前景

21世纪以来，尽管医疗技术取得显著进步，但作为一种相对常见的血液肿瘤疾病，MM仍鲜为人知且难以治愈。即便在医学界内部，对其早期临床症状的识别也存在明显不足，许多患者仅在经历骨科专家处理的骨折后才被确诊，因此许多患者可能错过早诊机会——往往源于未要求常规检测（如血清蛋白电泳和钙水平检测）。

要治愈恶性疾病，早期发现和干预至关重要。MM本身存在癌前病变阶段，直至近期，治疗仅推荐给符合SLiM-CRAB标准的患者。医学界对早期治疗仍存在激烈争论，但已有显著进展：高风险SMM（HR-SMM）患者在症状性MM出现前即可接受治疗。

现行NCCN与IMWG指南主要依赖细胞遗传学检测、FLC比值及影像学检查进行诊断与风险评估。本文探讨的生物标志物类别——特别是液体活检与多组学手段——为开发新一代精准医疗工具提供了路径，这些工具或可优化甚至取代现有指南算法。其未来整合有望实现早期检测、动态监测及个体化治疗决策（图2）。

图2 骨髓微环境驱动的生物标志物，使多发性骨髓瘤的精准医疗成为可能。

结论

多发性骨髓瘤（MM）是一种高度复杂且异质性的疾病，尽管取得了显著进展，但至今仍未实现对该肿瘤的确切治愈。精准医学的新时代带来了新的希望：将新兴生物标志物与现有用于诊断、预后和监测的标志物相结合，可能实现更具个性化、生物学依据且具有潜在变革性的治疗方案。

虽然NCCN和IMWG指南仍在界定标准治疗方案，但新兴的多组学和液体活检生物标志物有望以现有算法无法实现的方式提升诊断精确度并实现治疗个体化。将这些创新与指南指导的临床实践相结合，构成了多发性骨髓瘤管理的下一个前沿领域。

项目推荐

Lopes MMC, et al. Next-Generation Biomarkers in Multiple Myeloma: Advancing Diagnosis, Risk Stratification, and Precision Therapy Beyond Current Guidelines。Pharmaceuticals, 2026,19(2), 320.