多发性硬化的规范化评估：泛长三角多发性硬化诊疗协作组专家建议（2023）
✦+ 点击上方蓝字 关注我们 摘要 多发性硬化（MS)是累及中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，疾病发展轨迹个体差异极大，其治疗强调“个体化”。随着越来越多的疾病修正治疗药物在中国获批，亟需制定适合中国实际情况的MS评估规范，以满足MS患者的病情监测和治疗决策的需要。泛长三角MS诊疗协作组专家就此反复讨论，认为MS的评估是结构化的，应包括：病史和近况采集、神经功能评估、磁共振成像评估、眼科评估和实验…
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摘要 多发性硬化（MS)是累及中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，疾病发展轨迹个体差异极大，其治疗强调“个体化”。随着越来越多的疾病修正治疗药物在中国获批，亟需制定适合中国实际情况的MS评估规范，以满足MS患者的病情监测和治疗决策的需要。泛长三角MS诊疗协作组专家就此反复讨论，认为MS的评估是结构化的，应包括：病史和近况采集、神经功能评估、磁共振成像评估、眼科评估和实验室评估，并应遵循事先设定的规范和一定的时间间隔纵向推进。上述内容已形成专家建议，以文中呈现。多发性硬化（multiple sclerosis，MS)是累及中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，“发作与进展” 对应“炎症与变性”，交织贯穿其始终。MS疾病发展轨迹个体差异极大，因此MS的治疗强调“个体化”。目前已发现一些临床、影像和体液生物标志物与MS不良预后有关，有助于早期识别高危患者，启动精准治疗。这些预后相关因素的发现均基于MS 队列的长期随访与规范化评估。MS在中国属罕见病，临床和基础研究起步较晚，评估方法和标准滞后。随着越来越多的疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT)药物在中国获批，亟需制定适合中国实际情况的MS评估规范，以满足病情监测和治疗决策的需要。2022年8月，泛长三角MS诊疗协作组（简称协作组)启动本专家建议制定，本建议经组内专家多次讨论最终于2023年3月定稿，旨在满足临床实践需要。科研和临床试验的评估内容应根据研究目的另行设计。论最终于2023年3月定稿，旨在满足临床实践需要。科研和临床试验的评估内容应根据研究目的另行设计。推荐意见1 协作组专家认为，MS的评估是结构化的(图1)，包括：病史和近况采集、神经功能评估、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)评估、眼科评估和实验室评估。
1 病史和近况
推荐意见2 询问首诊患者起病方式(急性起病，还是隐袭起病缓慢加重)、历次发作部位和过程、发作诱因、发作恢复情况、残疾进展的标志性事件(如拄拐、坐轮椅)的时间节点、治疗经过、肿瘤史、其他系统疾病病史、家族史、婚育史和妊娠计划，等。询问复诊患者自上次就诊以来的症状变化、治疗情况及治疗相关不良事件等。
2 神经功能评估
用于MS神经功能评估的量表很多。最为重要和广泛使用的是扩展的残疾状态量（Expanded Disability Status Scale，EDSS)评分、九孔柱测试（9-Hole Peg Test，9-HPT)、25英尺步行时间（Timed 25-Foot Walh，T25-FW)、符号数字转换测试（The Symbol Digit Modalities Test，SDMT)、简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA)。
2.1 EDSS评分 EDSS评分是量化MS残疾程度的评分，其基础是完整的神经系统体格检查，目前使用最为广泛，也是评估MS进展的最佳指标。EDSS由7个系统（锥体系、脑干、视觉、感觉、大脑/精神、肠道/膀胱、小脑)和一个“其他”项子评分构成，每个子评分都是从0～5或6的有序分值，分值越高代表该系统残疾越严重。将这些子评分与行走距离、行走辅助设备的使用情况、自我生活照料情况相结合，得出总体残疾状况评分即EDSS评分（0分即正常，10分即由MS导致的死亡，每0.5分为一个增量间隔)。MS确认的残疾进展（confirmed disability progression，CDP)定义为残疾较基线时的进展，即基线EDSS评分≤5.5分者增加≥1.0分，或基线EDSS＞5.5分增加≥0.5分称为CDP。CDP发生并持续≥6个月是永久性残疾进展的可靠标志。
2.2 9-HPT 9-HPT是一项简单、标准化的上肢功能定量测试。要求被测者快速地将9根榫钉分别嵌入9个孔中，待全部放入后再挨个拿出，评估者对此过程以秒表进行计时。用优势手连续2次测试后，立即用非优势手连续进行2次测试。9-HPT的分数是4次测试的平均值：对每只手的2次测试结果进行平均，然后对两只手的数值进行平均。由于患者对测试不熟悉，在首次测试时往往表现较差。如需对一段时间内的变化进行准确评估，建议在首次测试之前进行3次或4次练习。9-HPT耗时增加20％并持续6个月以上提示CDP意义较大。
2.3 T25-FW T25-FW用以定量评估MS的下肢功能。患者从标记清晰的25英尺（7.62 m)路线的一端开始，指示其尽快且安全步行25英尺。评估者用秒表记录：从指令开始时，直到患者到达25英尺标记所需的时间；随后立即让患者返回行走相同的距离，再次计时，以2次行走耗时的平均值为结果。患者可在行走时使用辅助设备，如需对一段时间内的变化进行比较，应尽可能使用同样的辅助设备接受测定。同样建议在首次测试之前进行3或4次练习。T25-FW耗时增加20％并持续6个月以上提示CDP意义较大。
2.4 认知和情感 多达70％的MS患者存在认知损害。认知损害发生在所有MS类型中，包括放射学孤立综合征、临床孤立综合征。MS相关的认知损害发生机制复杂，皮质和深部灰质萎缩是最主要的原因。信息处理速度和记忆是MS最常受影响的认知域。认知损害对MS患者可产生多方面的负面影响，包括日常功能、职业活动、婚姻状况、社交、情绪以及对治疗的依从性，等。
临床上评估MS患者认知功能的常用工具包括SDMT、加利福尼亚语言学习测试-Ⅱ（The California Verbal Learning Test-Ⅱ，CVLT-Ⅱ)、简易视觉空间记忆测试修订版（The revised Brief Visuospatial Memory Test，BVMT-R)、定步调听觉连续加法测试（Paced Auditory Serial Addition Test，PASAT)，等。2012年，国际MS专家联盟开发了用于MS认知评估的简洁工具组合，纳入SDMT、CVLT-Ⅱ和BVMT-R，将此工具组合称为简明MS国际认知评估（Brief International Cognitive Assessment for MS，BICAMS)工具。上述认知评估工具中，SDMT测试越来越多在MS临床实践和药物试验中使用。SDMT具有操作简单、耗时少、敏感度高、不受练习效果影响等优势，因此常单独用于MS认知损害的筛查以及评估DMT治疗对认知功能的影响。SDMT总分为0～110分，分数越高代表认知功能越好。若2次评估SDMT改变≥4分，则认为其变化具有临床意义。2018年美国国家MS协会牵头发布的“MS护理中认知筛查和管理的建议”指出，对于成人和儿童（8岁以上)MS患者，应使用SDMT或类似工具进行早期基线筛查，并每年重新评估，或根据需要进行更频繁的评估。2018年意大利MS认知评估共识指出，在日常临床评估中，应使用经过验证的工具（如SDMT等)对所有MS进行认知评估，并应在随访中监测认知功能，通常每12个月监测1次。2020年加拿大MS工作组建议定期测试认知功能，并将其作为MS整体功能评估的一部分，以监测疾病活动和治疗反应。此外，协作组专家认为MMSE和MoCA量表简单易用，亦可与SDMT组合，用于MS认知损害的评估。
MS患者的情感障碍亦应关注，尤其是抑郁和焦虑。MS患者中抑郁和焦虑患病率可达30.5％和22.1％。抑郁和焦虑不仅会降低患者生活质量，还与DMT治疗依从性下降、住院率增加及死亡率增加有关。必要时可采用医院焦虑和抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)、患者健康问卷（Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HDRS)、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HARS)等进行评估。
推荐意见3 MS诊断时及治疗前应对患者进行基线EDSS、9-HPT、T25-FW、SDMT、MoCA、MMSE评估，并在治疗后3～6个月重新评估以重新设定基线，对于治疗稳定的患者每6～12个月评估1次。根据患者情况选择性评估情感障碍。
3 MRI评估
MRI在MS诊断、病情监测和预后判断方面具有重要价值。目前，在临床实践中采用标准化的MRI扫描方案仍具有重大挑战。
3.1 MRI检查方案 以下是协作组结合2021年MAGNIMS-CMSC-NAIMS共识建议的MRI检查方案（表1)和标准化的脑/视神经/脊髓MRI扫描方案（表2)。
3.2 关于钆造影剂的使用建议
3.2.1 对于MS诊断 以下情况建议使用钆造影剂：①在基线MRI显示时间多发性；②根据强化方式进行鉴别诊断；③预测未来疾病活动，并在一定程度上预测疾病进展；④对于进展型病程患者的分型（活动性或非活动性)以及指导治疗决策。
3.2.2 对于MS疾病监测 以下情况建议使用钆造影剂：①如果没有在治疗开始后（通常在治疗开始后3～6个月)进行新的基线MRI扫描，则应在第1次随访（治疗开始后的12个月)使用钆造影剂扫描；②对于需要明确临床疾病活动度的患者，如果无近期（3～6个月)的脑部MRI扫描，应在类固醇激素治疗前尽快进行增强MRI扫描；③需要通过有无钆增强病灶明确疾病活动度，以启动或改变DMT治疗的患者；④病灶负荷大，或表现为弥漫性或融合性慢性病灶，难以通过新发或扩大的T2病灶显示疾病活动度的患者；⑤在常规脑部MRI中监测到可疑的进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leuhoencephalopathy，PML)病灶时，进一步明确；⑥监测PML，发现和监测PML免疫重建炎症综合征。
3.2.3 以下情况不建议使用钆造影剂 ①需要寻找时间多发性证据时，如果已有的系列MRI扫描足以证明时间多发性，则不建议再行增强扫描；②需要监测亚临床疾病活动时，如果已有近期（约1年内)的MRI扫描且采用类似技术参数时，则不建议再行增强扫描；③重新设定基线的MRI扫描（通常在治疗开始后3～6个月)；④对于既往仅有MRI病灶活动，需要在短期（6个月)内再次随访MRI以确认疾病活动度的患者；⑤PML的筛查；⑥怀孕期间严格禁止；哺乳期仅在对患者管理至关重要时才使用钆造影剂。
4 脑部MRI随访的时间间隔
5 MRI的报告和解读
推荐意见4 为了诊断和鉴别诊断、监测疾病活动、监测DMT疗效和安全性，应以恰当的时间间隔，选择合适的MRI参数和方案，对MS进行系列MRI扫描，并保持不同时间的扫描参数尽可能一致。
6 眼科评估
MS可累及视觉通路的各个环节。视神经炎（optic neuritis)是MS视力丧失最常见的原因。无视神经炎发作的MS患者也可存在亚临床视网膜萎缩。因此，应常规对MS患者进行定期眼科评估。
6.1 视力 包含高对比度视力（high contrast visual acuity，HCVA)和低对比度视力（low contrast visual acuity，LCVA)。HCVA的标准化测量工具包括ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)、Snellen及Landolt C视力表。LCVA较HCVA更为敏感，可采用Pelli-Robson视力表、Sloan低对比度视力表或Landolt C低对比度视力表。
6.2 视野 采用Humphery或Octopus电脑全自动视野计，Humphery中心30-2阈值检测程序或Octopus 32程序进行检查，检查前进行屈光矫正，注视困难或预计周边视野缺损者使用动态视野检测。MS-视神经炎多为单眼受累，表现为各种形式的视野缺损，而弥漫性视野缺损或中心视野缺损更为常见。
6.3 眼底 主要观察视盘的大小、形状和颜色。
可采用直接检眼镜或间接检眼镜进行检查。推荐用60D、78D或90D前置镜以获得视盘的立体图像，拍摄并保存清晰眼底图像以便后续对比。急性视神经炎发作时可有视盘水肿，但球后神经炎发作期视盘外观可正常，严重或多次视神经炎发作后或MS进展期可见视盘苍白。
6.4 光学相干断层扫描( OCT) OCT可以非侵入、非接触地对视网膜结构进行评估。可定量检测视网膜各层厚度：包括视盘周围视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、黄斑区节细胞层（ganglion cell layer，GCL)厚度，等。除了用以支持急性视神经炎的诊断和鉴别诊断、更重要的是从视网膜萎缩角度监测MS进展。OCT在MS中重要的测量指标及临床意义见表4。
OCT可识别视盘周围区域的RNFL增厚，以支持急性视神经炎诊断。而MS-视神经炎急性发作后RNFL及GCL可明显变薄。多项研究表明，视网膜变薄的速度、严重程度和分布有助于MS与其他疾病相鉴别。如视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)中，GCL和RNFL的变薄通常比MS严重得多。另有大量研究证据表明，基线视网膜厚度对MS残疾进展具有强烈预测作用。如，基线RNFL≤87 μm的MS患者，相较基线RNFL＞97 μm的患者，5年EDSS恶化风险增加65％。基线RNFL厚度≤88μm MS患者，3年EDSS恶化的风险增至3倍，认知损害风险增至2.7倍。基线节细胞内从状层（ganglion cell inter plexiform layer，GCIPL)厚度＜70 µm的MS患者，长期EDSS恶化风险增至4倍。因此，监测上述视网膜层面的厚度对MS进展和预后的判断具有肯定价值。
6.5 视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP) VEP用于检测视觉通路上的临床或亚临床病变。视神经炎发作可导致P100波潜伏期延迟，对于既往无自觉视力减退的MS患者也可能出现VEP的亚临床变化。VEP有助于MS与其他炎性中枢神经系统疾病的鉴别，如NMOSD。MS的P100波潜伏期较NMOSD延迟更显著；而NMOSD振幅下降更多，亚临床改变的频率更低。
推荐意见5 无论发作是否累及视神经，均应对MS患者进行常规眼科评估。在诊断时和治疗前即应对患者进行基线视力、视野、OCT、VEP检查，并在治疗后3～6个月再次评估以重新设定基线，对于治疗稳定的患者至少每12个月评估1次。其中视力检查应尽可能包括低对比度视力。
7 实验室评估
参考文献
全超,吴家勇,许勇峰,卜碧涛,田仰华,陈晟,张艳林,梁辉,朱文莉,李文玉,夏君慧,周磊,李郁欣,肖以钦,王敏,余建,董强.多发性硬化的规范化评估:泛长三角多发性硬化诊疗协作组专家建议(2023)[J].中国临床神经科学,2023,31(3):241-251.
