摘 要

目的：探讨副肿瘤神经综合征（PNS）的临床特征、治疗方案及预后情况。

方法：在这项回顾性队列研究中，我们分析了2016年7月至2024年10月期间诊断为可能的（n=65）或确诊的（n=49）PNS 的114例患者的病历资料。短期结局定义为从疾病高峰期到出院时改良Rankin量表评分的下降幅度；长期预后以末次随访时全因死亡率为评价指标。采用logistic回归模型和Cox比例风险模型筛选预后相关因素，通过Kaplan-Meier曲线分析肿瘤及高危抗体对生存的影响。

结果：114例患者中，男性65例（57.0%），中位年龄63岁。临床表现最常见为肌无力（53.5%），其次为癫痫发作和意识障碍。66.7%患者合并肿瘤，其中以肺癌（65.8%）和乳腺癌（9.2%）为主。79.8%患者检测到副肿瘤抗体（单一抗体和多重抗体阳性），最常见抗体类型为抗GABABR抗体（24.2%）、抗Hu抗体（19.8%）和抗SOX1抗体（19.8%）；18.4%患者存在多重抗体阳性，最常见组合为抗Hu抗体、抗SOX1抗体联合阳性（19.0%）、抗SOX1抗体、抗GABABR抗体联合阳性（14.3%）等。短期预后良好的独立相关因素包括：年龄< 65岁（OR=3.41，95% CI: 1.45–7.98，P=0.005）、中枢神经系统（CNS）受累（OR=2.46，95% CI: 1.05-5.80，P=0.039）及接受免疫治疗（OR=5.12，95% CI: 1.70-15.42，P=0.004）。患者中位生存期为32个月（IQR，12-106），3年生存率为45.8%；小细胞肺癌（SCLC）（HR=3.04, 95% CI: 1.71–5.41, P < 0.001）和高危抗体阳性（HR=2.06，95% CI: 1.17-3.62，P=0.012）是患者死亡风险增加的独立危险因素。

PNS患者血清和/或脑脊液中常检测到特异性副肿瘤抗体，包括抗Yo抗体、抗Hu抗体、抗CV2抗体、抗Ri抗体、抗Amphiphysin抗体、抗Ma2抗体、抗GAD65抗体等。这些抗体主要靶向细胞内神经元抗原，通常定位于细胞核、细胞质或突触结构。这些抗体的存在及其特异性抗原靶点共同表明，自身免疫机制在PNS发病机制中起关键作用。

PNS治疗不仅包括对潜在恶性肿瘤治疗，还需采取额外免疫干预措施。这些免疫调节治疗主要包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和利妥昔单抗等。PNS预后总体较差，受潜在恶性肿瘤和相关神经系统表现严重程度的影响。尽管已采用标准化治疗方案，PNS疾病进展仍存在显著异质性，导致预后难以准确预测。因此，本研究旨在探讨PNS临床特征、治疗策略及预后相关因素。

方法

收集2016年7月至2024年10月期间在山东第一医科大学附属省立医院神经内科住院的患者资料。纳入标准如下：

（1）发病年龄≥18 岁；

（2）临床表现符合副肿瘤性疾病，包括脑脊髓炎、快速进展性小脑综合征、边缘性脑炎、感觉神经病变、Lambert-Eaton肌无力综合征、脑干脑炎、孤立性脊髓病、多发性神经根神经病；

（3）住院期间或随访期内副肿瘤抗体检测阳性，或明确诊断肿瘤；

（4）依据2021年PNS诊断标准，符合确诊或可能的PNS诊断条件（该标准中，≥8分提示确诊的PNS，6-7分提示可能的PNS）

（5）排除标准如下：缺乏随访信息；临床资料不完整；随访时间不足6个月。

副肿瘤抗体检测：抗Yo, Hu, Ri, Ma2, CV2, SOX1,Amphiphysin, GAD65, Tr抗体（免疫印迹法、免疫荧光法）；抗CASPR2, AMPAR, LGI1, VGCC, GABABR抗体（固定细胞免疫荧光法）。 

结果

人口统计学和临床特征

本研究共纳入114例患者，男性65例（57.0%），女性49例（43.0%），中位年龄63岁（IQR: 55-69），其中可能诊断PNS 65例，确诊PNS 49例。在这些PNS患者中，肌无力（53.5%）是最常见的临床表现，其他常见临床特征包括癫痫发作、意识障碍、感觉缺损、认知功能障碍、共济失调、头晕、构音障碍及精神症状；部分患者还出现头痛和复视。

本队列研究共识别出9种不同的PNS亚型，各亚型的发生频率如下：脑脊髓炎（39/114，34.2%）、边缘性脑炎（20/114，17.5%）、Lambert-Eaton肌无力综合征（19/114，16.7%）、感觉神经病变（15/114，13.2%）、快速进展性小脑综合征（8/114，7.0%）、孤立性脊髓病（6/114，5.3%）、多发性神经根病（4/114，3.5%）、脑干脑炎（2/114，1.8%）及眼阵挛-肌阵挛综合征（1/114，0.9%）。

不同PNS亚型患者的临床特征详见表1。

抗体检测

对114例患者均完成副肿瘤抗体筛查，其中58.8%（67/114）的患者同时行血清和CSF抗体筛查，其余患者仅行血清抗体筛查。仅79.8%（91/114）的患者副肿瘤抗体检测结果为阳性。在91例抗体阳性患者中，检出率最高的抗体亚型为抗GABABR抗体（22例），其次为抗Hu抗体（18例）、抗SOX1抗体（18例）和抗VGCC抗体（13例）；抗Yo, Amphiphysin, CV2, Tr, Ri, Ma2, LGl1, CASPR2, AMPA,GAD65抗体的检出例数均不足10例。

图1 PNS患者抗体共存关系图

图2 PNS患者临床表型、抗体与肿瘤存在的关联图

短期预后因素

采用多因素logistic回归分析，探讨解释变量与PNS患者短期预后良好（改良Rankin量表评分变化ΔmRS≥1 分）之间的关联。logistic回归分析结果显示，发病年龄＜65岁（OR=3.41，95% CI: 1.45-7.98，P=0.005）、接受免疫治疗（OR=5.12，95% CI: 1.70-15.42，P=0.004）以及存在中枢神经系统（CNS）受累表型（OR=2.46，95% CI: 1.05-5.80，P=0.039），是与患者治疗预后良好的独立相关因素（见表 2）。

表2 与ΔmRS≥1相关的短期预后因素的单变量及多变量回归分析

长期预后因素

该研究队列患者自症状出现起的中位生存期为32个月（IQR 12-106个月），3年生存率为45.8%（见图 3A）。未观察到发病年龄与生存率之间存在关联。小细胞肺癌（SCLC）是导致死亡的独立危险因素（HR=3.04，95% CI: 1.71-5.41，P<0.001）。此外，高危抗体阳性也是死亡风险升高的独立相关因素（HR=2.06，95% CI: 1.17-3.62，P=0.012）（见表 3）。合并肿瘤患者的3年生存率为37.9%，而无肿瘤患者的3年生存率为62.9%（见图 3B）；其中，SCLC患者的3年生存率降至12.2%（见图 3C）。高危抗体阳性患者的3年生存率显著低于抗体阴性患者（P=0.002）（见图 3D）。

讨论

本回顾性队列研究明确了PNS患者临床结局的多个影响因素。具体而言，发病年龄＜65 岁、中枢神经系统（CNS）受累、接受免疫治疗，均与患者短期功能恢复/改善独立相关。相反，小细胞肺癌（SCLC）和高危抗体阳性是导致患者长期生存率降低的重要预测因素。

在本研究中，脑脊髓炎、边缘性脑炎是最常见的临床表型，与以往研究报道一致。肺癌和乳腺癌是主要的关联肿瘤类型，与现有文献结果相符。与既往研究类似，小细胞肺癌是与PNS关联最密切的肺癌亚型，作为一种高免疫原性神经内分泌肿瘤，可表达神经系统中常见的多种神经元抗原，因此常参与PNS发病机制。

参考文献

Hu M, Wang Q, Xiao Y, et al. Clinical characteristics and prognosis of paraneoplastic syndromes: a single-center cohort study in Northern China. Front Immunol. 2026 Jan 7;16:1715164. doi: 10.3389/fimmu.2025.