儿童青少年非霍奇金淋巴瘤诊治专家共识（2026版）丨指南共识
摘要 非霍奇金淋巴瘤（NHL）是常见的儿童恶性肿瘤，约占所有儿童恶性肿瘤的7%，在青少年中发病率更高。经过规范治疗，总生存率超过80%。淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL）、成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（mB-NHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）占儿童和青少年NHL的90%。中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组织儿童肿瘤科、儿科、内科、病理科、影像科等多学科专家，依据国内外循证证据及临床经验广泛征集意见，针对…
摘要
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是常见的儿童恶性肿瘤，约占所有儿童恶性肿瘤的7%，在青少年中发病率更高。经过规范治疗，总生存率超过80%。淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL）、成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（mB-NHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）占儿童和青少年NHL的90%。中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组织儿童肿瘤科、儿科、内科、病理科、影像科等多学科专家，依据国内外循证证据及临床经验广泛征集意见，针对儿童和青少年好发的非霍奇金淋巴瘤（包括LBL、mB-NHL和ALCL），在临床表现、辅助检查、病理诊断、临床分期和治疗方面凝练共识意见，以期为临床规范化治疗提供循证依据，进一步提高患者的生存率。
淋巴母细胞性淋巴瘤LBL
LBL是儿童和青少年的常见NHL类型，属于高度恶性淋巴瘤，侵袭性高，儿童或年轻人更多见，男性居多。根据 2022年第5版WHO，LBL包括前驱B/T细胞淋巴瘤（即B/T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤），T淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）好发于青少年，男性多于女性。T-LBL的腹部受累程度比伯基特淋巴瘤（BL）少。T-LBL就诊时多为Ⅲ/Ⅳ期，常伴骨髓侵犯和B症状，LDH升高，只有少数的T-LBL累及CNS。B淋巴母细胞性淋巴瘤（B-LBL）好发于年幼儿童，常侵犯淋巴结、皮肤、软组织、骨和骨髓。LBL与ALL生物学上有相似的细胞形态学、免疫表型和遗传特征，但也有较大差异，LBL约80%为T细胞起源，约20%为B细胞起源；而ALL约80%为B细胞起源，20%为T细胞起源。两者临床表现也有所差异，LBL起病时常以肿块为主要临床表现，而ALL则以血常规异常、骨髓浸润为早期主要临床表现。目前常把LBL和ALL归属为疾病不同阶段的同一类疾病。关于骨髓受累界值多数指南常以骨髓原始淋巴细胞比例≥20%支持ALL诊断，并将LBL的骨髓轻微受累界定为＜20%；而部分传统标准或治疗方案仍沿用≥25%作为ALL的诊断界值，并以＜25%作为LBL的骨髓受累上限。LBL的现代标准治疗是采用ALL相似的治疗方案，总生存率可达80%以上。
病理诊断1.形态学肿瘤细胞小到中等大小，核染色质分散，核仁不明显，核分裂像多见，部分可见“星空”现象。受累淋巴结结构部分或全部破坏。2.免疫组化TdT阳性是LBL与其他淋巴瘤鉴别的重要标志，LBL其他的典型免疫表型标志包括CD34、CD99、CD10、CD1a，有时可表达CD13、CD33。T-LBL通常强表达胞质CD3（cCD3）、CD7，并常表达CD2、CD5。而CD1a、CD4、CD8的表达模式可变（如单阳性、双阳性或不表达），CD1a常提示皮质阶段分化。B-LBL常表达CD19、PAX5、CD22、CD79a（部分T-LBL也可阳性），CD20在B-ALL/LBL中通常不表达或弱表达/部分表达。ETP-ALL/LBL表型约占T-LBL的10%～15%，表达CD7，通常不表达CD8和CD1a，并表达1个或更多的髓系/干细胞标志（如CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b、CD65）。3.细胞遗传学改变T-LBL最常见的染色体改变为TCRαδ（14q11）、TCRβ（7q32~q36）和TCRγ（7p15）。B-LBL则主要涉及免疫球蛋白Ig基因重组。4.分子特征（1）T-LBL分子特征：基因组特征与预后的关联是临床分层的重要参考，T-LBL最常见的基因突变为NOTCH1（60%～65%）和FBXW7（15%～25%），患者预后较好。此外，约3/4的患者伴有9p21位点的CDKN2A缺失。其他常见变异包括PTEN、KMT2D突变及6q染色体杂合性缺失（LOH6q），可能提示预后不良。T-LBL突变图谱涉及的信号通路主要包括NOTCH1、PI3K、RAS、JAK-STAT，以及表观遗传学、细胞周期相关通路等。另外，NOTCH1相关基因融合，如TRB::NOTCH1、miR142::NOTCH1、TRBJ::NOTCH1、IKZF2::NOTCH1等，可在T-LBL中被检测到（在T-ALL中极罕见），多见于10岁以上青少年，且常与高复发风险相关。（2）B-LBL分子特征：B-LBL与B-ALL的突变景观具有显著相似性。常见变异包括CDKN2A/B缺失、NRAS及IKZF1突变。相比于B-ALL，B-LBL中编码表观遗传调节因子（如KMT2D、EP300、ARID1A）的基因改变频率更高；而B-ALL则更易富集B细胞发育相关基因突变。高度亚二倍体是B-LBL最常见的亚型。ETV6::RUNX1融合及其他高危型改变（如iAMP21、ABL类融合、Ph样、KMT2A重排等）在B-LBL中均可见。此外，液体活检也具有可期的应用前景。ctDNA作为无创生物标志物，能有效克服肿瘤空间异质性，在反映肿瘤负荷、动态监测MRD及早期预警复发方面较影像学更具灵敏度。共识意见1：推荐儿童青少年LBL初诊时完善全身检查，包括实验室检查（血常规、生化常规全套、LDH、凝血功能、病原学指标、免疫功能等）、心电图、心脏彩超、骨髓检查、PET-CT和CNS检查。分子方面建议完善NOTCH1突变、LOH6q、PTEN突变检测（证据质量：高；推荐强度：强）。共识意见2：推荐儿童青少年LBL临床分期采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）。共识意见3：推荐儿童青少年LBL的治疗采用改良NHL-BFM-90/95、ALLIC-BFM2009方案。BFM方案依据临床分期、早期化疗疗效将LBL患者分为低危、中危和高危3组。不同危险组采用不同强度治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。共识意见4：对于T-LBL，推荐在改良NHL-BFM-90/95、ALLIC-BFM2009方案基础上联合硼替佐米治疗（证据质量：中；推荐强度：强）。共识意见5：推荐儿童青少年LBL的治疗反应评估采用国际儿童NHL标准（证据质量：高；推荐强度：强）。共识意见6：推荐复发难治性儿童青少年LBL经挽救治疗后，序贯allo-HSCT（证据质量：高；推荐强度：强）。成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤mB-NHL
mB-NHL是儿童青少年NHL中最常见的病理类型，占儿童和青少年NHL发病的50%～60%，其中最为常见的BL占35%～40%，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占10%～15%。其他较为少见的类型包括伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、伴11q异常的HGBL、非特指型HGBL以及原发性免疫赦免部位大B细胞淋巴瘤等。近年来，随着短疗程、高强度化疗联合利妥昔单抗等靶向治疗，mB-NHL的疗效有明显提高，国际多中心研究结果显示，儿童mB-NHL的5年EFS已达80%以上，成为高度可治愈性肿瘤。本版共识主要描述儿童BL和DLBCL的诊疗方案。
病理诊断
病理检查是淋巴瘤确诊和分型的金标准。儿童mB-NHL病理诊断需结合组织形态学、免疫表型和分子遗传学综合诊断。对于肿瘤组织样本，免疫组织化学需检测以下抗体：Ki-67、Bcl-2、Bcl-6、CD3、CD10、CD20、CD23、CD30、MYC、IRF4/MUM1、CD19、TdT，同时行EBV编码的小RNA原位杂交检测，推荐采用FISH检测C-MYC基因重排（必要时可检测Bcl-2、Bcl-6、IRF4基因重排或11q异常）。
对于采用液态样本进行诊断的病例，流式细胞抗体或者细胞涂片免疫组化需检测以下抗体：CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、CD45、TdT、CD34、κ/λ轻链；可行染色体核型检查，明确有无t(8;14)、t(2;8)、t(8;22)，同样，推荐采用FISH检测C-MYC基因重排（必要时可检测Bcl-2、Bcl-6、IRF4基因重排或11q异常）。
必要时可进行肿瘤细胞NGS深度测序，检测肿瘤原癌基因突变激活及抑癌基因突变失活（TP53、ID3、CCND3、ARID1A、TCF3）。
共识意见7：推荐儿童青少年mB-NHL初诊时完善全身检查，包括实验室检查（血常规、生化常规全套、LDH、凝血功能、病毒学指标、免疫功能等）、心电图、心脏彩超、骨髓检查、PET-CT和CNS检查；分子方面建议FISH检测C-MYC基因重排，必要时可检测Bcl-2、Bcl-6、IRF4基因重排或11q异常（证据质量：高；推荐强度：强）。
共识意见8：推荐儿童青少年mB-NHL临床分期采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）。
共识意见9：推荐儿童青少年mB-NHL的治疗采用改良NHL-BFM-95方案和FAB/LMB89/96方案（证据质量：高；推荐强度：强）。
共识意见10：推荐儿童青少年mB-NHL治疗参考的国内方案包括CCCG-BNHL-2015方案、SCCCG-BL/DLBCL-2017方案和CNCL-B-NHL-2017方案（证据质量：中；推荐强度：强）。
共识意见11：推荐儿童青少年mB-NHL的治疗反应评估采用国际儿童NHL标准（证据质量：高；推荐强度：强）。
间变性大细胞淋巴瘤ALCL
间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的ALCL是由Stein等于1985年首次描述。在儿童和青少年中，约95%的病例为ALK+的ALCL。ALCL肿瘤细胞常有丰富的胞质，多形性，常有马蹄形细胞核，涉及ALK的融合基因易位，表达ALK蛋白，表达CD30抗原。ALK+的ALCL多在30岁之前发病，占成人NHL的3%，约占所有儿童青少年NHL病例的10%～15%，发病率约为1.2/100万，并以男性占多数（男∶女为1.5∶1）。
染色体t(2;5)(p23;q35)易位形成新的酪氨酸激酶融合蛋白是ALCL肿瘤发生的驱动因素。在t(2;5)(p23;q35)易位中，核磷蛋白（NPM）基因与一个新的酪氨酸激酶基因融合成ALK基因。当位于5q35编码NPM蛋白N端的1～116氨基酸的基因与2q23编码ALK蛋白胞质C末端563个氨基酸的基因融合后，使ALK基因受到NPM启动子的调控，从而诱导NPM::ALK嵌合基因转录产生了称为NPM::ALK的嵌合蛋白（p80）。ALK的催化区域被激活，使一些细胞信号通路异常活化，促使肿瘤发生。异常活化的ALK激活信号通路包括JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT和PLC-β等。STAT3在肿瘤转化过程中起到核心作用，并上调PD-L1的表达，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监控。病理诊断WHO分类定义了5种不同的亚型：（1）普通型：约占60%；（2）淋巴组织细胞型：约占10%；（3）小细胞型：约占5%～10%；（4）霍奇金样型：约占3%；（5）混合型：约占15%。在单一淋巴结中可见到不止1种形态类型，复杂的组织学有时会导致误诊。所有ALCL均表达CD30。CD3在超过75%的病例中为阴性，CD2、CD5、CD4在70%的病例中为阳性，CD8常为阴性，约2/3的病例CD4和CD43阳性。肿瘤细胞不同程度地表达CD45和CD45RO，并强烈表达CD25。大部分ALK+的ALCL患者表达上皮膜抗原和细胞毒相关抗原。超过90%的儿童ALCL病例存在涉及ALK基因的染色体易位，其中约85%的染色体易位为t(2;5)(p23;q35)，导致NPM::ALK融合蛋白的表达，部分ALK-伙伴基因见表8，包括TPM3、ATIC、CTLC、MYH9等。ALK−的ALCL罕见，主要见于局限于皮肤的ALCL病例。
表1 部分ALK融合伙伴基因
共识意见12：推荐儿童青少年ALCL初诊时完善全身检查，包括实验室检查（血常规、生化常规全套、LDH、凝血功能、病毒学指标、免疫功能等）、心电图、心脏彩超、骨髓检查、PET-CT和CNS检查；分子方面建议FISH检测ALK基因断裂和实时荧光定量PCR方法检测骨髓和外周血NPM::ALKMDD（证据质量：中；推荐强度：强）。
共识意见13：推荐儿童青少年ALCL临床分期采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）。
共识意见14：推荐儿童青少年ALCL的治疗采用改良ALCL-99方案（证据质量：高；推荐强度：强）。
共识意见15：推荐儿童青少年ALCL的治疗反应评估采用国际儿童NHL标准（证据质量：高；推荐强度：强）。
共识意见16：复发进展儿童青少年ALCL推荐采用ALK抑制剂、长春花碱、维布妥昔单抗（证据质量：高；推荐强度：强）。
治疗相关不良反应及处理
按照不良事件通用术语标准记录治疗相关不良反应。包括肿瘤溶解综合征（TLS）、大剂量甲氨蝶呤的解救治疗、中性粒细胞缺乏伴发热、支持治疗、预防耶氏肺孢子菌感染、继发性免疫球蛋白缺乏症。
随访
1.治疗完成评估：治疗结束后，应对患者进行综合评估，包括但不限于影像学检查、骨髓及腰椎穿刺（视临床需求而定），以评估诊断时受累的病灶及临床表现。
2.持续缓解患者的随访：对于持续缓解的患者，建议进行至少5年的定期肿瘤随访。随访的频率应根据停药后的时间递减，最初每3～6个月1次。随访内容应包括：免疫功能评估和原发病灶监测。
3.长期生存者晚期不良反应监测：对于长期生存的患者，应进行包括心脏功能监测和生育能力评估2个方面的晚期不良反应监测。
总结
经过规范化治疗，儿童NHL的治愈率达80%以上。在LBL、mB-NHL、ALCL这三大儿童NHL当前的全程治疗中，含经典化疗药物的组合方案仍然是最重要的基石治疗方式。其中LBL治疗中的NHL-BFM-90/95和LSA2L2、mB-NHL治疗中的NHL-BFM-95和LMB89/96，ALCL治疗中的ALCL-99和NHL-BFM-90方案分别为国际指南及共识推荐的主要一线治疗方案，或最大样本量的研究推荐方案。
对于LBL患者，复发难治高危患者仍存在挑战，探索更优方案进一步提高生存仍然是难点和重点。对于mB-NHL患者，CAR-T治疗为复发难治者带来生存获益，但仍亟需进一步提高。对于ALCL患者，仍有约30%的患者复发难治，ALK抑制剂和CD30单抗等治疗带来生存获益，但对于缓解后患者最佳停药时机仍是值得探讨的问题。
随着精准诊疗技术的发展，如何使用新的生物技术来改善风险分层，开发包括靶向治疗和免疫治疗在内的创新疗法进一步提高儿童复发难治NHL生存存在挑战。未来另一挑战将是在保证治愈率的前提下，尽量减少急性和远期不良反应。
参考文献中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组.儿童青少年非霍奇金淋巴瘤诊治专家共识（2026版）[J].中华肿瘤杂志, 2026, 48(6): 715-734. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251015-00516.
