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LGI1-IgG和CASPR2-IgG的免疫临床表型在成人中得到了很好的定义。儿童的数据有限（＜10例）。在13319名接受自身免疫性神经系统疾病血清学检测的儿童患者中（2010-2017年），264例患儿VGKC复合物IgG血清阳性（放射免疫沉淀法）。只有13例（4.9%）通过CBA检测呈阳性：LGI1-IgG、CASPR2-IgG或者二者同时存在。这个比例明显的低于成年人。脑病、癫痫发作和周围神经过度兴奋是常见的，没有发现面臂肌张力障碍性癫痫发作或癌症。功能性神经系统疾病经常是初步诊断，免疫治疗似乎是有用的。

引言

LGI1和CASPR2作为电压门控钾离子通道（VGKC）复合物中的主要抗原，有助于定义对免疫疗法有反应的成年人患者的表型谱。现在已经认识到，用放射免疫沉淀法（RIA）仅检测到VGKC-IgG血清阳性而没有LGI1-IgG或CASPR2-IgG并不支持神经系统疾病的自身免疫性发病机制。在儿童中，我们和其他人报道了血清VGKC复合物IgG阳性的临床相关性。迄今为止，报道的具有LGI1或CASPR2自身免疫的儿童患者少于10例，因此表型和免疫治疗反应不太明确。

我们研究的目的是报道在13319名接受疑似神经系统自身免疫神经血清学评估的独特儿童患者中的LGI1-IgG和CASPR2-IgG的频率，并定义临床和放射学表型。

方法

患者研究对象的确定

2010年5月至2017年11月，梅奥诊所神经免疫学实验室通过神经自身抗体评估确定了18岁以下的患者，如果在血清或脑脊液中检测到LGI1-IgG或CASPR2-IgG，则包含在研究对象内。

自身抗体检测

通过先前描述的放射免疫沉淀测定法对样本VGKC-IgG进行了筛选。通过商业化的、临床验证的转染细胞法（CBA；EUROIMMIN，Lubeck，Germany）、未稀释的CSF和1:10稀释的血清，对样本进行LGI1-IgG和CASPR2-IgG特异性的双重测试。荧光强度和模式由至少2名经验丰富的读片者评定为阴性或阳性。对照样本包括60名成人患者中位年龄34岁（范围18-76岁）和40名儿童患者中位年龄13岁（范围0-17岁）的血清，以及10名患有正常脑脊液压力脑积水的成人，20名血清阴性的儿童患者和260名儿童患者接受脱髓鞘疾病评估（图1）。

结果

LGI1-IgG和CASPR2-IgG在疑似自身免疫性神经疾病的儿童中很罕见

在7年半的时间里，通过RIA对13319名罕见的患者的儿童患者的血清样本和3035名患者的脑脊液样本进行VGKC检测（图1）；264例血清（2%）呈阳性（中位数0.10 nmol/L[范围0.03-10.7]；正常值0.00-0.02 nmol/L）。没有脑脊液呈阳性。在这254例阳性血清中，13例（4.9%）通过CBA检测呈阳性，其中LGI1-IgG(7)，CASPRA2-IgG(3)或者二者均呈阳性（3）。1151例VGKCab阴性血清样本的LGI1-IgG/CASPR2-IgG检测结果均为阴性。

常见的有脑病、癫痫发作、神经精神症状、神经性疼痛和痉挛

共存的自身免疫是常有的

4例患者（25%）有共存的自身免疫性疾病：Ⅰ型糖尿病，1例；免疫失调多内分泌腺病肠病X-连锁（IPEX综合征），1例；特发性血小板减少性紫癜 ITP，2例。

MRI检查发现

11名患者的MRI（表1）显示有4例（33%）异常：脑干高信号（免疫疗法有改善；LGI1-IgG）；左颞叶T2高信号与边缘脑炎（LGI1-IgG）和马尾神经根弥漫性增厚和增强（CASPR2-IgG）一致；图2。免疫疗法改善双侧半球白质和脑干中T2高信号损伤，1例（CASPR2-Ig G，与MOG-Ig 1共存）。

图2 儿童LGI1-IgG/CASPR2-IgG阳性病例的神经影像学特征

脑电图和肌电图的异常很常见

对11名患者进行了电生理学评估。8例患者中的4例（50%）通过脑电图（EEG）发现异常情况：癫痫样放电（3）间歇性多态性局灶θ减慢（1），5例患者中的3例（60%）通过肌电图（EMG）和神经传导检测发现：伴有疼痛的长度依赖性感觉运动轴索神经病变（1）；外周神经过度兴奋性（肌颤搐和束状电位，2）。在一名严重胃轻瘫患者中，胃肠道转运研究证实胃排空延迟。

没有患者患有癌症

在任何一个接受评估的12例患者中都未发现恶性肿瘤（9例躯干CT、1例PET-CT、1例躯干MRI和1例胸部MRI）。

免疫治疗和对症治疗是有益的

在治疗反应和结果信息可获得的12名患者中（表3），所有接受免疫治疗（8）或者接受对症治疗（4；即用于外周神经过度兴奋或癫痫发作的钠通道阻滞剂）的都有改善。免疫疗法（多种）包括：静脉注射免疫球蛋白（IVIg），6例；静脉注射甲泼尼龙，2例；血浆置换，1例；静脉注射免疫球蛋白加硫唑嘌呤，1例。4例患者（2例LGI1-IgG阳性和2例CASPR2-IgG阳性）复发，需要维持免疫治疗。改良 Rankin 量表评分中位数在发病时为3分（范围1-4），在最后一次随访时为1分（范围0-2）。

讨论

在接受测试的疑似自身免疫性神经系统疾病的儿童中很少检测到LGI1和CASPR2自身抗体。在接受血清学评估的13319名儿科患者中，只有0.1%的患者被确定为LGI1-IgG和CASPR2-IgG阳性。

在成年人中很少报道LGI1或CASPR2抗体在VGKC阴性的情况下可以是阳性的，我们发现在1151份血清标本和837份VGKC-IgG阴性的脑脊液样本中没有阳性结果（通过RIA），提示通过RIA检测的血清阴性对儿童LGI1-IgG和CASPR2-IgG检测具有较高的阴性预测价值。在经RIA检测呈VGKC-IgG血清阳性的患者中，只有不到5%的患者具有LGI1或CASPR2特异性抗体。

脑病、神经精神症状、边缘性脑炎和频繁的癫痫发作是儿童患者常见的LGI1-IgG神经伴随症状。没有患者出现面-臂肌张力障碍型癫痫（FBDS）或低钠血症，这些症状在成年LGI1 -IgG阳性患者中常见。然而，局灶性癫痫发作在LGI1-IgG阳性的儿童患者中很常见（每天有多次发作）。周围神经系统受累，伴有疼痛的轴索神经病变和自主神经功能障碍，在一些患者中占主导地位。

在CASPR2-IgG阳性的儿童患者中，脑病、神经精神症状和癫痫发作很常见，与成人报告的表现型相似。与成年患者相同，外周神经过度兴奋有时也会独立发生。两例患者（均为CASPR2-IgG和LGI1-IgG双阳性）患有Morvan综合征。一名2岁女孩为CASPR2-IgG阳性患者，最初表现为脑病和多发性神经根炎，在静脉注射免疫球蛋白治疗后恢复健康，一年后出现神经性疼痛和严重痉挛，无法行走。

LGI1或CASPR2自身免疫的成年患者神经系统症状发作的中位年龄通常在60岁，男性比女性更容易受到影响（LGI1，67%；CASPR2，90%）。这种年龄和性别差异的基础尚不清楚。

在这个相对较小的队列中，女性占数量上的优势（69%），与成年患者中观察到的男性占优势形成对比。LGI1-Ig G和CASPR2-Ig G阳性患者的人口统计学特征相似。缺乏明显的癌症与先前报道的儿童病例一致。在血清阳性的成人患者中，报告的癌症发生率约为10-15%。

约1/4的患者有证据表明自身免疫影响到非神经组织。其中2例患者在停止静脉注射免疫球蛋白治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP)后出现神经症状；1名患者出现IPEX综合征，反映T细胞调节机制存在缺陷。

在患有亚急性脑病、不明原因的新发癫痫发作或外周神经过度兴奋的儿童中，应考虑对这些抗体进行血清学检测。抗体识别是重要的，因为这些疾病对免疫治疗有反应。