近日，曾感动全网的“抗癌小王子”豪豪的家属在社交账号发文，宣布豪豪不幸离世。2020年，豪豪被确诊为急性髓系白血病，此后6年间，他先后经历了数十次放化疗和2次骨髓移植，可最终还是没能战胜病魔。

今天我们就来详细聊聊儿童急性髓系白血病，了解它的诊断、治疗与管理。我们期望随着医学研究的不断进步，能有更多更安全、更有效的治疗方法出现，能有更多患儿摆脱病痛的折磨，重新拥有健康快乐的童年。

急性白血病（AL）是儿童中最常见的癌症类型。在儿童白血病中，大多数（约80%）为急性淋巴细胞白血病（ALL），而较少比例（15–20%）被诊断为急性骨髓性白血病（AML）。AML起源于癌变干细胞前体，这些前体通常成熟为骨髓系细胞，包括白细胞、红细胞和血小板。这导致癌性骨髓系干细胞的过度产生。虽然AML相对罕见，每年每百万儿童中仅有7例发生，但其预后通常较差，且常表现为较高复发率。

• 生物因素：长期感染反转录病毒、EB 病毒等病原体，可能会增加白血病患病风险；
• 物理与化学因素：长期接触放射线，或者甲醛、某些有毒农药等化学物质，会损伤造血细胞的DNA，让患病概率上升；
• 遗传因素：如果孩子患有唐氏综合征、先天性再生障碍性贫血等遗传性疾病，造血系统固有缺陷，发生基因突变的概率更高，患AML的风险也会明显增加；
• 其他因素：有些孩子因为其他疾病接受过化疗、放疗，之后可能会继发AML，这被称为治疗相关的AML。

图1 儿童白血病诊断与治疗的综合管理

儿童AML的确诊需对骨髓穿刺液和/或骨髓活检标本进行多模式分析，包括形态学、免疫表型分析及细胞遗传学和分子生物学检测。当外周血中存在原始细胞时，可通过外周血分析进行快速诊断；若患儿临床状态不稳定，无法耐受全身麻醉和/或有创操作，也可采用外周血分析，但为获得最佳诊断结果，应尽可能获取骨髓标本。根据当前WHO和ICC标准，需识别所有定义白血病的遗传学异常，这些异常可能为儿童所特有，或其发生频率与成人AML存在差异；由于风险分层和治疗方案可能因不同数据而异，因此开展全面检测以识别相关遗传学异常至关重要。随着诊断和风险分层所需的AML相关遗传学异常检测方法不断增多，可能需要在多个实验室进行协同检测，这些实验室在儿童AML的遗传学诊断、形态学分析、流式细胞术和/或可测量残留病（MRD）分析方面需具备丰富的经验；条件允许的情况下，建议对诊断标本进行生物样本库保存，以备后续可能的验证性临床检测及未来研究使用。

图2 儿童AML临床遗传学诊断的推荐方法

儿童AML的主要分子特征

约75%的儿童AML病例可检测到染色体改变，其中大多数具有预后意义。KMT2A重排最为常见，发生于20%-30%的儿童AML病例中，在诊断年龄<12个月的婴儿中发生率更高（占40%），且预后因具体融合伙伴而异。其他常见亚型包括由预后良好的RUNX1::RUNXT1或CBFB::MYH11融合驱动的亚型（统称为核心结合因子AML），每种亚型各占病例的12%-15%；伴有PML::RARA融合或其他罕见RARA重排的APL占儿童AML的5%-10%；伴有多种基因伙伴的预后不良NUP98重排也占病例的5%-10%；上述四个不同遗传组合计占儿童AML的60%以上，凸显了它们在白血病发病机制、疾病分类和分子分型中的关键作用。

此外，部分罕见遗传改变几乎仅见于婴儿和低龄儿童AML/急性巨核细胞白血病（AMKL），如ETV6重排、RBM15::MRTFA融合、NUP98::KMD5A融合及 CBFA2T3::GLIS2融合，其中多数改变与化疗耐药和/或高复发风险相关。值得注意的是，伴有KAT6A::CREBBP融合的AML在婴儿中可能出现自发性缓解，但在婴儿期以外的低龄儿童中确诊时，预后通常较差。

表1 AML中关键基因组改变的年龄相关性分布

儿童AML的危险度分层

初发AML儿童患者可分为包括标危、中危和高危组。标危患者接受重复疗程化疗后结局良好；而高危患者因存在极不良遗传特征和/或治疗反应差，结局通常不佳，需在首次完全缓解期接受异基因造血干细胞移植（HSCT）以最大化治愈概率。

儿童与成人AML在基因组改变的频率、类型及预后影响方面存在显著差异。这些差异不仅影响疾病进展和治疗结局，还要求针对年龄特异性疾病生物学特征制定独特的诊断流程和治疗策略。与成人AML相比，儿童AML具有独特的基因组图谱，其特征为以结构改变为主，且年龄相关体细胞突变频率显著更低。随着分子诊断技术的不断精细化，儿童AML的管理需要更精准的整合性方法，且随着临床数据积累，风险分层也将不断更新。

表2 儿童AML风险分层，基于重现性遗传异常及对前2个诱导疗程治疗的反应

尽管体细胞突变在儿童AML中的驱动作用不如在成人AML中频繁，但它们已成为影响预后的重要因素，且可能为精准医疗治疗提供潜在靶点；近期NGS数据加深了对这些体细胞突变的认识，不仅明确了其作为独立实体的临床应用价值，更重要的是揭示了它们作为协同事件的作用。

图4 儿童AML的风险分层路径

NGS技术在儿童AML中的应用日益广泛，揭示了新的遗传层面信息，这些信息可优化风险分层并影响治疗反应。然而，并非所有突变的理解程度和临床相关性都相同。在儿童AML中，变异等位基因频率阈值与临床影响的关联尚未明确，目前的分层主要基于关键突变的存在与否，而不考虑变异等位基因频率。

克隆演化、共突变以及在不同遗传背景下被鉴定为高危/低危标志物的区分仍未完全明确，且关于复发动态的数据有限。这凸显了持续开展协作研究的必要性，以解读这些遗传特征的意义，并将研究发现转化为治疗进展。

表3 儿童AML遗传亚型及其共突变、对危险度评估的影响以及对应药物可及性

儿童AML的治疗

确诊AML后，应立即实施明确的多药化疗；非高危儿童AML患者应根据其白血病遗传学特征和诱导末期MRD反应，接受以阿糖胞苷和蒽环类药物为基础的多药化疗；强烈建议为CD33+AML患者的诱导周期1添加吉妥珠单抗奥唑米星（GO）。

图5 儿童AML的治疗路径

儿童AML中可靶向病变的新药不断涌现，为精准医疗开辟了新途径。下表列出了目前临床应用或研发中的主要靶向药物及其对应的分子变异。然而，目前缺乏明确的指南，尤其是在治疗优先级方面。此外，还需要基于生物学原理的合理治疗算法，以选择儿童患者的最佳靶向药物组合。针对不同通路的多药方案（如三联或四联方案）可能在提高疗效的同时降低毒性，这需要审慎的靶点选择、最佳给药时机、精心设计的临床试验以及长期监测。

表4 儿童AML的当前治疗策略：靶向基因改变治疗药物

儿童AML的疗效评估

形态学监测指标。儿童AML治疗反应评估通常在诱导化疗后全血细胞计数恢复时通过骨髓检查进行；反应评估的时间因方案和研究组而异，但通常在每个诱导化疗周期开始后的21至42天之间。许多方案遵循成人国际工作组（IWG）的指南以及成人ELN的指南；这些AML疗效标准完全基于骨髓形态学评估，要求达到CR需造血恢复至中性粒细胞绝对计数≥1000细胞/μL且血小板≥100000/μL；任何未达到符合上述CBC标准的形态学CR的反应均视为治疗失败。

流式细胞术。IWG/ELN指南要求通过形态学评估确定疗效；然而，对儿童AML临床试验数据的分析表明，由于无法区分白血病原始细胞与正常再生骨髓细胞，形态学计数白血病原始细胞往往不准确。治疗后疗效评估应改为通过高灵敏度MFC分析进行，该方法能够可靠地检测AML MRD，阈值可达0.05%~0.1%。MRD阴性CR已越来越多地被用作儿童AML试验中首选的疗效评估指标，其总体目标是为高危患者进行巩固性HSCT，以优化长期生存率。

分子MRD监测。迄今为止，在儿童AML中，基于PCR或NGS的外周血和/或骨髓分子MRD监测用于早期疗效评估的效用有限，但对其与金标准MFC检测的交叉验证以及与临床试验结局数据的相关性的研究很多。当前应用较多的分子MRD技术是通过RT-qPCR测量重现性遗传融合转录本（如PML::RARA、NUP98::NSD1等），该技术能够达到极高的灵敏度（基线水平的0.01%-0.001%）检测AML相关融合。在成人AML中也常采用基于DNA的qPCR对已知体细胞变异（如NPM1突变）进行突变监测。

总结与展望

儿童AML具有与成人AML不一样的复杂生物学特征，涉及多样的分子标志物、共突变，且这些改变会导致患者对相似治疗的反应存在异质性，这导致儿童AML的诊断与治疗仍然面临许多挑战。当前基于遗传学和分子生物学的手段，我们对该疾病有了更深入的理解，并对该疾病进行了更细化的风险评估与分类。新疗法的临床试验也在进行中，显示出令人振奋的效果。希望这些新疗法能很快带来毒性更低、更有效且靶向的治疗方法，帮助儿科患者，尤其是耐药性或难治性疾病患者。

宏望医学提供AML相关的形态学、流式免疫分型、细胞遗传学、融合基因、基因突变、MRD监测等相关的检测项目，为儿童AML的诊断与治疗提供全方位的护航。

[1]Prasad Iyer. Pediatric AML: state of the Art and Future Directions.Pediatr Hematol Oncol. 2025 Mar;42(2):126-145.