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最近的证据表明，IgA可能在炎性疾病的发病机制中发挥作用。但是其在中枢神经系统脱髓鞘疾病中起到的作用尚不明确。于是我们进行了一项观察性、回顾性、纵向多中心研究，以调查中枢神经系统脱髓鞘患者中MOG-IgA的阳性率及其与临床特征的关系。

方法

研究参与者

我们对1344名疑似或确诊为MS、MOGAD、NMOSD患者，以及来自5个中心的110名健康对照者的血清样本进行了横断面筛选。患者评估时间为2012年9月至2022年4月（中位随访时间为39个月；范围为0-227个月）。CSF和纵向血清样本均在可用时进行测量。5名患者被排除在研究之外。这项研究得到了参与中心的机构审查委员会的批准。所有患者均提供书面知情同意书。

血清样品（1:100）和CSF（1:5）使用全长人MOG作为靶抗原的基于活细胞的转染细胞法检测IgA/IgG/IgM。

结果

为了评估中枢神经系统脱髓鞘疾病患者中MOG-IgA的阳性率，我们对1339例中枢神经系统脱髓鞘疾病患者（MS，n=865；NMOSD，n=196；其他脱髓鞘疾病，n=278）进行了MOG-IgA、MOG-IgG和MOG-IgM抗体的检测（Figure 1A-C）。总体而言，在1339例患者中有81例（6%）存在MOG-IgG（Figure 1C），其中18例（22%）同时存在MOG-IgA（15/81[19%]）或MOG-IgM（3/81[14%]）（(eFigure 1 and eTable 2）。另外的有6例患者单独检测到MOG-IgM，1例患者同时存在MOG-IgM和MOG-IgA。在血清AQP4-/MOG-IgG双阴性的1126例患者中，有18例（1.6%）检测到了单独的MOG-IgA（Figure 1C、eFigure 1），但在脑脊液样本（n=25）或对照组的血清样本（n=110）中未发现（eFigure 1）。在血清稀释度为1:20时，确认了MOG-IgA检测的特异性（eFigure 1）。仅MOG-IgA阳性和仅MOG-IgG阳性的患者的人口统计学和临床特征概述于Table、eTable 2 and 3。

eFigure 1：血清和脑脊液抗MOG抗体水平

eTable 2 发现、确认和联合队列的MOG-IgA/-IgG血清阳性患者的人口统计学和临床特征

在50例NMOSD患者中，有3例（6%）MOG-IgA阳性，在228例其他脱髓鞘疾病患者中有5例（2%）MOG-IgA阳性，在848例AQP4-/MOG-IgG双阴性的MS患者中有10例（1%）MOG-IgA阳性（Figure 1D）。脊髓炎（11/17[65%]）是最常见的疾病表现，其次是脑干综合征（7/16[44%] vs 14/75[19%]，P=0.048），其发生频率高于MOG-IgG患者。

单独的MOG-IgA组中视神经炎的发生频率（4/15[27%]）比MOG-IgG组的发生频率（46/73[63%]）低（P=0.02）（Figure 2A and eFigure 2）。单独的MOG-IgA视神经炎患者的视盘周围视网膜神经纤维层和神经节细胞-内丛状层厚度与MOG-IgG视神经炎患者的厚度无显著差异（eFigure 3）。此外，在其他MOG-Ig同型组（MOG-IgM ,MOG-IgG/A ,MOG-IgG/M）的疾病表现频率没有显著差异，只是ON的频率与单独的MOG-IgG相比有差异（35/55[64%]）（eFigure 2）。

有趣的是，在诊断为MS的9例MOG-IgA阳性患者中，仅4例（44%）出现了CFS特异性OCBs，明显少于MOG-IgA/-IgG阴性的MS患者（4/9[44%] vs 325/351[93%]；P<.001）（Figure 2B and eTable 3）。总体而言，单独的MOG-IgA患者至少呈现以下一种影像特征：（1）脊髓炎（纵向或短型）；（2）脑室周围病变；（3）肿瘤样深部脑白质病变；（4）脑干病变，类似NMOSD的、非典型的MS和非典型的脱髓鞘表型（Figure 2C and D and eFigure 4）。

通过调查感染或接种疫苗后3个月内报告的临床发作（发病或复发）记录的患者频率，我们观察到单独的MOG-IgA组（7/11[64%]）和单独的MOG-IgG组（7/19[37%]）之间没有显著差异，且未观察到他们与特定疫苗或病原体的关联。此外，在可用的纵向样本（n=90）的患者中，没有证据表明有从MOG-IgM/-IgG或MOG-Ig血清阴性到MOG-IgA的血清转化。

讨论

我们在一小部分患者中发现了血清中单独的MOG-IgA阳性的情况，这些患者表现为脊髓炎、脑干综合征和罕见的视神经炎，这与NMOSD和MOGAD的核心临床特征有所重叠。尽管MOG-IgM和MOG-IgA共存的情况在以前的研究中已经报道过，而且与我们的研究中所检测到的频率相似，但我们通过报告血清MOG-IgG/-IgM和AQP4-IgG阴性患者中检测到单独的MOG-IgA血清阳性扩展了现有的文献。

与系统性产生的IgG不同，IgA主要在黏膜组织中产生，它在抵御病原体和共生菌方面起到了人体第一道防线的作用，这引发了关于引起MOG-Ig免疫激活反应的不同机制问题。虽然有高比例的单独MOG-IgA阳性患者在发作前有感染或接种疫苗的记录，但我们并没有观察到其与特定诱因的关联。对单独的MOG-IgA发生的另一种解释为可能是由炎症环境引起的MOG-IgM或MOG-IgG后续的血清转化。虽然我们的纵向观察数据表明MOG-Ig亚型不随时间改变，但对于特定疾病诱导单独IgA反应的了解甚少。未来的研究仍需调查单独存在以及共存的MOG-IgG/-IgA阳性的临床相关性。

与已知通过补体激活引起炎症反应的IgG不同，IgA的致病潜力尚有争议。然而，有证据表明，IgA在CNS炎症中可能以神经元和髓鞘抗原为靶标，并通过免疫复合物的形成和随后的免疫激活机制在几种疾病中引起炎症反应。在单独的MOG-IgA阳性的患者中，其特有的临床症状以脑干和脊髓频繁炎症为特征，这些区域均具有较高的血脑屏障通透性，这进一步地表明了IgA可能在CNS炎症中具有致病作用。研究免疫激活机制并将MOG-IgA转移到动物体内的前瞻性研究将是评估MOG-IgA相关疾病的致病性和阐明其病因的重要步骤。

局限性

我们的研究有几个局限性。首先，文章所得的临床数据大多是从回顾性研究获得的，其中有一些不可用的临床变量；因此，我们不能排除有回忆偏差的可能性。其次，并非总是从未经治疗的患者身上采集血清样本，这可能降低了MOG-IgA/-IgG/-IgM的检测阳性率。此外，单独的MOG-IgA阳性的患者数量比较少，对其他临床和其他差异的检测能力不足，从而影响研究结果的普适性。

结论

在本研究中，在血清AQP4-/MOG-IgG双阴性且具有明显临床特征的亚组患者中发现了MOG特异性IgA。这一发现表明了MOG-IgA在血清AQP4-/MOG-IgG双阴性的情况下可能作为中枢神经系统脱髓鞘疾病生物标志物的潜在用途。需要进一步的前瞻性研究来增强该综合征的特征的定性并研究潜在的致病机制。

参考文献

Ayroza Galvão Ribeiro Gomes AB, et al.Immunoglobulin A Antibodies Against Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein in a Subgroup of Patients With Central Nervous System Demyelination. JAMA Neurol.2023 Sep 1;80(9):989-995.

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HongWang