✦+ 点击上方蓝字 关注我们 心血管疾病（CVD）是全球范围内威胁人类生命健康的最主要的慢性非传染性疾病。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的 CVD（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等）是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的 40% 以上。近年来，我国 ASCVD 的疾病负担仍继续增加，防控工作形势严峻。 流行病学、遗传学和临床干预研究证据充分证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是AS…
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心血管疾病（CVD）是全球范围内威胁人类生命健康的最主要的慢性非传染性疾病。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的 CVD（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等）是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的 40% 以上。近年来，我国 ASCVD 的疾病负担仍继续增加，防控工作形势严峻。
流行病学、遗传学和临床干预研究证据充分证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。新近研究还提示，其他含有载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白，包括富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残粒，以及脂蛋白 (a)[Lp(a)]，也参与ASCVD的病理生理过程。2023新指南仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值。推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或（和）前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略。
降脂药物治疗要点提示
1.他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石。2.中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。3.降脂药物联合应用是血脂异常治疗策略的基本趋势。4.降脂治疗应定期随访观察疗效与不良反应并调整治疗方案，认真贯彻长期达标理念。临床上可供选用的降脂药物有许多种类，降脂药通常既能降低胆固醇，又能改变其他血脂组分。但根据其主要作用分为主要降低胆固醇的药物和主要降低甘油三酯（TG）的药物。其中部分降脂药既能显著降低胆固醇，又能明显降低TG。临床实践中通常根据血脂异常类型、基线水平以及需要达到的目标值决定是否启动降脂药物的联合应用。这类药物的主要作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成和/或增加肝细胞LDLR，或减少肠道内胆固醇吸收，或加速 LDL 分解代谢，包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他降脂药（脂必泰、多廿烷醇）等。
他汀类药物
他汀类药物亦称3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶，即3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面LDLR，加速血清LDL分解代谢。因此，他汀类药物能显著降低血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平，也能轻度降低血清甘油三酯（TG）水平和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。他汀类药物问世在人类 ASCVD 防治史上具有里程碑式的意义。大量循证证据均证实他汀类药物可显著降低 ASCVD 患者的心血管事件，而且在 ASCVD 高危人群的一级预防中也具有降低心血管事件的作用。最新荟萃分析发现他汀类药物治疗可降低全因死亡9%，心肌梗死29%，脑卒中14%。此外，最新研究发现针对ASCVD人群应用中等剂量他汀类药物（瑞舒伐他汀10 mg/d）联合依折麦布在降低心血管事件方面不劣于高剂量他汀组（瑞舒伐他汀 20 mg/d），且不良反应发生率低于高剂量他汀组，提示联合治疗的优势。他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和 ASCVD的防治。目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀类药物疗效6%效应 ”。他汀类药物尚可使TG水平降低 7%-30%，HDL-C水平升高5%-15%。他汀类药物治疗的临床益处主要来自于LDL-C水平的降低。需要首先进行个体ASCVD总体风险的评估并确定治疗目标，鼓励患者参与ASCVD风险管理决策，为患者选择预计可使 LDL-C达标的他汀类药物治疗方案。如在应用中等强度他汀类药物基础上仍不达标，则考虑联合治疗[联合胆固醇吸收抑制剂和（或）PCSK9抑制剂]。同时，需要强调在决定他汀类药物种类和剂量时还应综合考虑患者的临床状况、合并用药、药物耐受性及药物成本等因素。他汀类药物可在任何时间段每天服用1次，但晚上服用时LDL-C降幅可稍有增加。他汀类药物应用取得预期疗效后应继续长期应用，如能耐受应避免停用，其目的是减少患者LDL-C的终身暴露量。有研究提示，停用他汀类药物增加心血管事件。如应用他汀类药物后发生肝酶增高等不良反应，可换用另外一种代谢途径的他汀类药物、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类药物或小剂量他汀类药物与非他汀类药物联合应用等方法处理。胆固醇治疗研究者协作组分析结果表明，在ASCVD危险分层不同的人群中，他汀类药物治疗后，LDL-C每降低1mmo1/L，MACE相对风险减少20%-23%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加。现有研究反复证明，他汀类药物降低ASCVD事件的临床获益大小与其降低LDL-C幅度呈线性正相关。不同种类与剂量的他汀类药物降低LDL-C的幅度见表12。
血脂康虽被归入降脂中药，但其降脂机制与他汀类药物类似，系按照现代药品生产质量管理规范标准工艺，由特制红曲加入稻米生物发酵精制而成，主要成分为13种天然复合他汀，系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物，并含有麦角甾醇以及多种微量元素和黄酮类等物质。常用剂量为 0.6 g，2次/d。中国冠心病二级预防研究（CCSPS）及其他临床研究证实，血脂康能够降低LDL-C，并显著降低冠心病患者总死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件发生率，不良反应少。他汀类药物的不良反应是临床应用中常常受到关注的问题。目前报道的主要包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症，新发糖尿病以及其他不良反应等。肝酶异常主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5%-3.0%，呈剂量依赖性。服用他汀类药物期间出现肝酶异常，首先需查明并纠正引起肝酶异常的其他原因，如考虑确由他汀类药物引起的肝酶异常，临床处理中需采取个体化原则，如血清丙氨酸氨基转移酶和（或）天门冬氨酸氨基转移酶升高达正常值上限（ULN）≥ 3 倍及合并总胆红素升高患者，应酌情减量或停药。对于转氨酶升高在 3×ULN 以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，也可换用另外一种代谢途径的他汀类药物，部分患者经此处理转氨酶可恢复正常。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。他汀类药物相关肌肉并发症包括肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解，发生率1%-5%（RCT结果）或5%-10%（观察性研究结果），横纹肌溶解罕见。当服用他汀类药物期间出现肌肉不适和（或）无力伴或不伴CK升高，均需首先查明并纠正导致上述情形的其他原因，如临床考虑确为他汀类药物相关肌肉症状，且连续检测CK呈进行性升高时，应减少他汀类药物剂量或停药，并定期监测症状及CK水平。当CK＜4×ULN，如没有症状，可考虑继续他汀类药物治疗并密切监测；如伴有症状，则停用他汀类药物，监测症状和CK水平，待症状消失且CK恢复正常后可考虑重启他汀类药物，建议换用另外一种代谢途径的他汀类药物。当CK＞4×ULN，建议停用他汀类药物，并密切监测症状及 CK 水平；如CK＞10×ULN，则需警惕横纹肌溶解可能，需检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，并立即停用他汀类药物并给予水化治疗，连续监测CK至正常水平。对于这类患者建议联合用药或换用非他汀类药物。长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，属他汀类效应。使用高强度他汀类药物时，新发糖尿病发生率高于常规剂量他汀类药物（9% 比12%）。有研究显示匹伐他汀引起新发糖尿病的概率较低。他汀类药物对ASCVD的总体益处远大于新增糖尿病风险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类药物治疗适应证者都应坚持服用此类药物。胆固醇治疗研究者协作组荟萃分析指出，当纳入强化降低胆固醇预防脑卒中研究（SPARCL）及瑞舒伐他汀在心力衰竭患者作用多国对照试验（CORONA）进行荟萃分析，结果显示LDL-C 每降低 1 mmol/L，出血性脑卒中风险增加21%。其他荟萃分析提示LDL-C下降均未显著增加出血性脑卒中风险。他汀类药物对其他脑卒中亚型的总体益处大大超过风险，但仍需探究哪些人群在他汀类药物治疗过程中容易发生出血性脑卒中。他汀类药物的其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。另外，荟萃分析结果显示他汀类药物对肾功能无不良影响。在应用他汀类药物期间，需关注与其他药物间的相互作用。因他汀类药物多通过肝脏主要代谢酶系-细胞色素（cytochrome，CY）P450 代谢（包括CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C6）。当通过 CYP3A4 途径代谢的他汀类药物与抗排异药物（如环孢菌素等 ）、抗真菌药物、大环内酯类药物、钙拮抗剂、其他药物（包括胺碘酮、吉非罗齐等 ）以及西柚汁等联用时，可能增加肌病或肌溶解的风险，故应避免使用大剂量他汀类药物并监测不良反应。他汀类药物不耐受是指他汀类药物应用后出现与他汀类药物相关的临床不良反应和（或）实验室检测指标异常，一般是指同时满足以下 4 个条件：（1）临床表现：主观症状和（或 ） 客观血液检查不正常；（2）不能耐受≥ 2 种他汀类药物，其中一种他汀类药物的使用剂量为最小剂量；（3）存在因果关系；（4）排除其他原因。
延伸阅读
SLCO1B1基因型与表型
SLCO1B1表型和他汀类药物剂量；所有剂量均假定成人剂量。SAMS，与他汀类药物相关的肌肉骨骼症状
中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年） [J] . 中华心血管病杂志, 2023, 51(3) : 221-255.
扫描二维码下载原文The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2,and CYP2C9 genotypes and Statin-AssociatedMusculoskeletal Symptoms.
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HongWang
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